Metformin används för att minska skillnader i nydiagnostiserad bröstcancer (METBC)

Även om cancerforskningen har lett till mer avancerade, riktade cancerbehandlingar än någonsin tidigare, kan inte alla patienter skörda frukterna av dessa ansträngningar, vilket framgår av deras ihållande sämre överlevnadsresultat, bristande tillkomst till kliniska prövningar och lägre frekvens av genetisk testning. Enligt American Cancer Society har svarta patienter de högsta dödstalen och den kortaste varaktigheten av överlevnad av någon ras eller etnisk grupp i USA för de flesta cancerformer. Svarta individer med cancer löper 25 % större risk att dö av sin sjukdom än vita patienter. Även om den kvarstår över tumörtyper, är denna skillnad särskilt uppenbar bland svarta kvinnor, vars befolkningsbaserade bröstcancerdödlighet är högre än vita kvinnor. Jämfört med vita kvinnor har svarta kvinnor 42 % högre dödlighet i bröstcancer och dubbelt så hög incidens av biologiskt aggressiv trippelnegativ sjukdom. Dessutom rapporterade American Cancer Society att svarta kvinnor är betydligt mer benägna att dö i bröstcancer än vita kvinnor, en skillnad som har ökat med tiden.

I decennier tillskrev forskare högre dödlighet till socioekonomiska faktorer som otillräcklig sjukförsäkring, färre års utbildning och lägre inkomst. Men forskning stöder nu hypotesen att tumörbiologiska skillnader bland svarta kvinnor kan ha en större inverkan på svar på behandling och resultat. Vissa skillnader är en funktion av miljöstressorer som påverkas av ras som påverkar biologin. Body mass index (BMI), fetma och diabetesfrekvensen är högre för afroamerikaner. Fetma är förknippat med en 35 % till 40 % ökad risk för återfall och död i bröstcancer och därmed sämre överlevnadsresultat. Denna association är tydligast etablerad för östrogenreceptorpositiv bröstcancer, med förhållandet i trippelnegativa och humana epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-överuttryckande subtyper mindre väletablerat. En rad biologiska mekanismer som kan ligga bakom denna association har identifierats. I en tidig metaanalys som utvärderade BMI och risk för bröstcancer fann författarna att varje 5 kg/m2 ökning av BMI var associerad med 12 % ökad risk för bröstcancer hos postmenopausala kvinnor. De inflammatoriska och endokrina effekterna av fetma, en viktig riskfaktor för typ 2-diabetes (T2DM), har föreslagits som centrala mekanismer som förklarar samband mellan diabetes och cancer.

Ungefär ~ 10% av alla cancerfall hos kvinnor beror åtminstone delvis på fetma, med vissa tumörtyper som uppvisar ett ännu starkare samband mellan övervikt och cancerrisk. Bland dessa finns bröst- och tjocktarmscancer, där fetma främjar tumöruppkomst, progression och metastaser i gnagarmodeller och hos mänskliga patienter. Fetma är förknippat med förhöjda insulinnivåer och ökad insulinresistens. Insulin, en medlem av en familj av tillväxtfaktorer som inkluderar insulinliknande tillväxtfaktor (IGF)-I och IGF-II, utövar mitogena effekter på normala och maligna bröstepitelceller, som verkar via insulin- och IGF-I-receptorer. Insulinresistens kan leda till kompensatorisk hyperinsulinemi, vilket ökar korsbindningen av insulin till de insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1)-receptorerna som uttrycks på bröstepitelceller. Dessutom kan hyperinsulinemi också påskynda patogenesen av bröstcancer genom stimulering av hepatisk IGF-1-syntes och hämma det hepatiska uttrycket av IGF-1-receptorer, vilket leder till en ökad cirkulerande IGF-1-nivå. Att interferera med insulinsignalering kan bromsa tumörtillväxt medan aktivering av insulinreceptorn kan främja tumörprogression.

Hyperinsulinemi, som uppstår som en konsekvens av lipidinducerad insulinresistens och kan också påskynda dess utveckling, är en av många förmodade länkar som kan förklara sambandet mellan fetma och cancer. Insulin främjar tumörcelldelning in vitro och plasmainsulinkoncentrationer är oberoende korrelerade med en ökad risk och accelererad progression av både bröst- och tjocktarmscancer. Höga nivåer av fastande insulin identifierar kvinnor med dåliga resultat där mer effektiva behandlingsstrategier bör utforskas. Svarta kvinnor löper dubbelt så stor risk att ha prediabetes och typ 2-diabetes som vita kvinnor; förbättrad övervakning av blodsocker- och insulinnivåer för att identifiera kvinnor med prediabetes kan ge möjligheter till minskning av förekomsten av ER-negativ bröstcancer. En kur på 12 till 18 veckor med kemoterapi verkar statistiskt signifikant öka det metabola syndromet (MetS) och relaterad antropometri, biomarkörer för glukosmetabolism och inflammation hos patienter med bröstcancer i ett tidigt stadium utan befintlig MetS. Livsstilsinterventioner som kost och träning kan vara förebyggande metoder för användning under kemoterapi för att minska uppkomsten av MetS hos patienter med bröstcancer.

Bröstcancer (BC) är en av de vanligaste maligniteterna som förekommer hos kvinnor. Viktminskning och livsstilsinterventioner, såväl som metformin och andra fetmainriktade terapier, är lovande vägar som kräver ytterligare studier hos kvinnor med bröstcancer. Det orala insulinsensibiliserande läkemedlet metformin är en förstahandsterapi vid behandling av T2DM. Metformin är ett biguanidmedel som minskar produktionen av glukos i levern, ökar leverns fettsyraoxidation, minskar inflammation och förbättrar perifer insulinkänslighet. Dessa aktiviteter minskar cirkulerande glukos- och insulinnivåer, även om de exakta mekanismerna genom vilka metformin uppnår dessa effekter inte är välkända. I tidigare kliniska studier var förhöjda insulinnivåer associerade med sämre resultat hos patienter med bröstcancer; användningen av metformin hos kvinnor med bröstcancer i tidigt stadium har visat sig minska insulinnivåerna. Metformin kan påverka bröstcancerproliferation beroende på en kvinnas insulinresistens, med minskad proliferation hos kvinnor med ett ökat homeostasmodellbedömningsindex (mer insulinresistent). Frekvensen av patologiskt fullständigt svar var tre gånger högre hos kvinnor som fick neoadjuvant behandling för bröstcancer i tidigt stadium plus metformin än hos kvinnor som fick neoadjuvant behandling utan metformin. Metformin har också visat sig ha antiproliferativ aktivitet in vitro mot flera cancercelllinjer . En tidig metaanalys utförd på T2DM-patienter som tog metformin med cancer rapporterade en 31% minskning av incidensen av nya cancerformer inklusive pankreas, kolorektal, bröst och lungor. Nyligen genomförda metaanalyser bekräftar att individer med T2DM som också har lung-, kolorektal- och levercancer får betydande överlevnadsfördelar med avseende på kliniska resultat om de också tar metformin. Patienter med bröstcancer gynnades av metforminbehandling när det gäller överlevnad av alla orsaker (total överlevnad eller chans att förbli vid liv efter diagnos). Data från tidigare genomförda studier har visat att metformin minskade förekomsten av cancer och cancerrelaterade dödsfall hos patienter med diabetes. Cellulär glukosmetabolism är nära kopplad till spridningen och utvecklingen av bröstcancer. Flera studier antydde att metformin minskar förekomsten av bröstcancer hos T2DM-patienter. Cancerceller visar förbättrat glukosupptag och metabolism och föredrar glykolys framför OXPHOS, som kallas "Warburg-effekten". Metformins uppmärksammade specialitet är att sänka glukosnivåerna och därigenom begränsa tillgången på energi för cancerceller. Metformin visade sig också minska FAS-uttryck, en väsentlig komponent i fettsyrasyntesvägen, och därmed påverka cancercellers överlevnad. Metformin påverkar AMP-aktiverat proteinkinas, vilket påverkar mitokondriell energigenerering och kan beröva maligna, ineffektiva celler energi och därför minska deras potentiella tillväxthastighet. Även om några av observationerna [med metformin] inte bara antyder [förhindrar] en progression av cancer utan en förekomst av cancer, vilket kan antyda bredare effekter än bara energibrist. Parallellt med dessa data finns det experimentella fynd som stödjer en direkt effekt av metformin på specifika vägar som medierar eller främjar cancer. Det har visats i både djurmodeller och cellinjer att metformin kan hämma några av nyckelstegen som är viktiga för att tumörer ska växa, såsom främjande av celltillväxt, rörlighet, invasion och migration. Dessa fynd ger oss ny insikt i användningen av metformin i kombination med andra läkemedel för att behandla tumörer.

Epidemiologiska studier tyder på att metforminanvändning kan vara associerad med både minskad cancerincidens och dödlighet. I en studie analyserade Tesneg och kollegor data från 493 704 män och 502 139 kvinnor utan tjocktarmscancer som omfattas av den nationella sjukförsäkringen från 2003 till 2005, för att bedöma om metforminanvändning hade en skyddande effekt. Även om patienter med diabetes hade en högre risk att utveckla tjocktarmscancer, hade patienter som tilldelats metformin en 27% minskad risk, enligt forskare. Vid jämförelse av patienter med diabetes under mindre än 1 år, mellan 1 och 2 år, och minst 3 år med patienter utan diabetes, var justerade RR 1,308 (95 % CI, 1,02-1,679), 1,087 (95 % KI, 0,9-1,313) och 1,185 (95 % KI, 1,055-1,33), respektive. Varaktigheten av metforminanvändningen visade en omvänd trend, enligt forskare, med en RR på 0,643 (95 % CI, 0,49-0,845) hos användare under minst 3 år jämfört med icke-användare. Några mekanismer har antagits för att förklara vad som kan hända. Den mest framträdande teorin är tanken att metformin aktiverar ett specifikt proteinkinas, vilket nedreglerar mTOR-signalvägen, vilket är viktigt för tumörcellernas metabolism. Mer allmänt finns det vissa bevis för att insulin i sig - och insulinrelaterade vägar - kan främja cancer. Det finns tanken att metformin modulerar insulin och sensibiliserar celler för insulin, och det kan också ha något att göra med dess effekter. Vårt mål är att klargöra huruvida metformin är effektivt för att förbättra insulinresistens hos svarta och vita kvinnor med bröstcancer och om rasskillnader i bröstcancerprognos delvis kan förklaras av skillnader i insulinresistens före diagnos som förbättras med metforminbehandling.