Uso de metformina para reducir las disparidades en el cáncer de mama recién diagnosticado (METBC)

A pesar de que la investigación del cáncer ha llevado a tratamientos contra el cáncer más avanzados y específicos que nunca antes, no todos los pacientes pueden cosechar los beneficios de estos esfuerzos, como lo demuestran sus resultados de supervivencia persistentemente peores, la falta de participación en ensayos clínicos y las tasas más bajas de Prueba genética. Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer, los pacientes negros tienen las tasas de mortalidad más altas y la supervivencia más corta de cualquier grupo racial o étnico en los EE. UU. para la mayoría de los cánceres. Las personas de raza negra con cáncer tienen un 25 % más de probabilidades de morir a causa de su enfermedad que los pacientes de raza blanca. Aunque persiste entre los tipos de tumores, esta disparidad es particularmente evidente entre las mujeres negras, cuya tasa de mortalidad por cáncer de mama basada en la población es más alta que la de las mujeres blancas. En comparación con las mujeres blancas, las mujeres negras tienen una tasa de mortalidad por cáncer de mama un 42% más alta y una incidencia dos veces mayor de enfermedad triple negativa biológicamente agresiva. Además, la Sociedad Estadounidense del Cáncer informó que las mujeres negras tienen muchas más probabilidades de morir de cáncer de mama que las mujeres blancas, una disparidad que ha aumentado con el tiempo.

Durante décadas, los investigadores atribuyeron las tasas de mortalidad más altas a factores socioeconómicos como un seguro de salud inadecuado, menos años de educación y menores ingresos. Sin embargo, la investigación ahora respalda la hipótesis de que las diferencias biológicas del tumor entre las mujeres negras podrían tener un mayor impacto en la respuesta al tratamiento y los resultados. Algunas disparidades son una función de factores estresantes ambientales influenciados por la raza que afectan la biología. El índice de masa corporal (IMC), la obesidad y las tasas de diabetes son más altos para los afroamericanos. La obesidad se asocia con un aumento del 35% al ​​40% en el riesgo de recurrencia y muerte del cáncer de mama y, por lo tanto, peores resultados de supervivencia. Esta asociación está más claramente establecida para el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo, con la relación en los subtipos triple negativo y con sobreexpresión del factor de crecimiento epidérmico humano 2 menos establecida. Se ha identificado una variedad de mecanismos biológicos que pueden ser la base de esta asociación. En un metanálisis inicial que evaluó el IMC y el riesgo de cáncer de mama, los autores encontraron que cada aumento de 5 kg/m2 en el IMC se asoció con un aumento del 12 % en el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Los efectos inflamatorios y endocrinos de la obesidad, un importante factor de riesgo para la diabetes tipo 2 (T2DM), se han propuesto como mecanismos centrales que explican las asociaciones entre diabetes y cáncer.

Aproximadamente ~ 10% de todos los cánceres en mujeres son atribuibles, al menos en parte, a la obesidad, y ciertos tipos de tumores muestran una relación aún más fuerte entre el exceso de peso y el riesgo de cáncer. Entre estos se encuentran el cáncer de mama y de colon, en los que la obesidad promueve la aparición, progresión y metástasis tumorales en modelos de roedores y en pacientes humanos. La obesidad se asocia con niveles elevados de insulina y mayor resistencia a la insulina. La insulina, miembro de una familia de factores de crecimiento que incluye el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-I e IGF-II, ejerce efectos mitógenos sobre las células epiteliales mamarias normales y malignas, actuando a través de los receptores de insulina e IGF-I. La resistencia a la insulina podría conducir a una hiperinsulinemia compensatoria, que mejora la unión cruzada de la insulina a los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) expresados ​​en las células epiteliales de la mama. Además, la hiperinsulinemia también puede acelerar la patogenia del cáncer de mama mediante la estimulación de la síntesis de IGF-1 hepático y la inhibición de la expresión hepática de los receptores de IGF-1, lo que conduce a un aumento del nivel de IGF-1 circulante. Interferir con la señalización de la insulina puede retardar el crecimiento del tumor, mientras que la activación del receptor de insulina puede promover la progresión del tumor.

La hiperinsulinemia, que ocurre como consecuencia de la resistencia a la insulina inducida por lípidos y también puede acelerar su progresión, es uno de los muchos vínculos putativos que pueden explicar la asociación entre la obesidad y el cáncer. La insulina promueve la división de células tumorales in vitro y las concentraciones de insulina en plasma se correlacionan de forma independiente con un mayor riesgo y una progresión acelerada del cáncer de mama y de colon. Los altos niveles de insulina en ayunas identifican a las mujeres con malos resultados en las que se deben explorar estrategias de tratamiento más efectivas. Las mujeres negras tienen el doble de probabilidades de tener prediabetes y diabetes tipo 2 que las mujeres blancas; Un mejor control de los niveles de azúcar e insulina en la sangre para identificar a las mujeres con prediabetes podría brindar oportunidades para reducir la incidencia de cáncer de mama ER negativo. Un ciclo de quimioterapia de 12 a 18 semanas parece aumentar de manera estadísticamente significativa el síndrome metabólico (MetS) y la antropometría relacionada, los biomarcadores del metabolismo de la glucosa y la inflamación en pacientes con cáncer de mama en etapa temprana sin MetS preexistente. Las intervenciones en el estilo de vida, como la dieta y el ejercicio, pueden ser enfoques preventivos para su uso durante la quimioterapia para reducir la aparición de MetS en pacientes con cáncer de mama.

El cáncer de mama (CM) es una de las neoplasias malignas más comunes que ocurren en las mujeres. Las intervenciones para la pérdida de peso y el estilo de vida, así como la metformina y otras terapias dirigidas contra la obesidad, son vías prometedoras que requieren más estudios en mujeres con cáncer de mama. El fármaco oral sensibilizador a la insulina metformina es un tratamiento de primera línea en el tratamiento de la DM2. La metformina es un agente biguanida que reduce la producción de glucosa hepática, aumenta la oxidación de ácidos grasos hepáticos, reduce la inflamación y mejora la sensibilidad a la insulina periférica. Estas actividades reducen los niveles circulantes de glucosa e insulina, aunque los mecanismos exactos por los cuales la metformina logra estos efectos no se conocen bien. En estudios clínicos anteriores, los niveles elevados de insulina se asociaron con peores resultados en pacientes con cáncer de mama; Se ha demostrado que el uso de metformina en mujeres con cáncer de mama en estadio temprano reduce los niveles de insulina. La metformina puede afectar la proliferación del cáncer de mama dependiendo de la resistencia a la insulina de una mujer, y la disminución de la proliferación ocurre en mujeres con un índice de evaluación del modelo de homeostasis aumentado (más resistente a la insulina). La tasa de respuesta patológica completa fue tres veces mayor en las mujeres que recibieron tratamiento neoadyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano más metformina que en aquellas mujeres que recibieron tratamiento neoadyuvante sin metformina. También se ha demostrado que la metformina tiene actividad antiproliferativa in vitro contra múltiples líneas de células cancerosas. . Un metanálisis inicial realizado en pacientes con DM2 que tomaban metformina con cáncer informó una reducción del 31 % en la incidencia de nuevos cánceres, incluidos los de páncreas, colorrectal, mama y pulmón. Metanálisis recientes confirman que las personas con DM2 que también tienen cáncer de pulmón, colorrectal y de hígado obtienen beneficios de supervivencia significativos con respecto a los resultados clínicos si también toman metformina. Los pacientes con cáncer de mama se beneficiaron del tratamiento con metformina en términos de supervivencia por todas las causas (supervivencia general o probabilidad de permanecer con vida después del diagnóstico). Los datos de estudios realizados anteriormente han demostrado que la metformina disminuyó la incidencia de cáncer y las muertes relacionadas con el cáncer en pacientes con diabetes. El metabolismo de la glucosa celular está estrechamente relacionado con la proliferación y el desarrollo del cáncer de mama. Varios estudios sugirieron que la metformina reduce la incidencia de cáncer de mama en pacientes con DM2. Las células cancerosas muestran una mayor absorción y metabolismo de la glucosa y prefieren la glucólisis a OXPHOS, lo que se denomina "efecto Warburg". La especialidad destacada de la metformina es disminuir los niveles de glucosa, lo que limita la disponibilidad de energía para las células cancerosas. También se demostró que la metformina disminuye la expresión de FAS, un componente esencial de la ruta de síntesis de ácidos grasos, lo que afecta la supervivencia de las células cancerosas. La metformina afecta a la proteína quinasa activada por AMP, que afecta la generación de energía mitocondrial y puede privar de energía a las células malignas e ineficientes y, por lo tanto, reducir su tasa de crecimiento potencial. Aunque algunas de las observaciones [con metformina] implican no solo [prevenir] una progresión del cáncer sino una incidencia de cáncer, lo que podría sugerir efectos más amplios que la mera privación de energía. Paralelamente a esos datos, hay hallazgos experimentales que respaldan un efecto directo de la metformina en vías específicas que median o promueven el cáncer. Se ha demostrado tanto en modelos animales como en líneas celulares que la metformina puede inhibir algunos de los pasos clave que son importantes para el crecimiento de los tumores, como la promoción del crecimiento celular, la motilidad, la invasión y la migración. Estos hallazgos nos brindan una nueva perspectiva sobre el uso de metformina combinada con otros medicamentos para tratar tumores.

Los estudios epidemiológicos sugieren que el uso de metformina puede estar asociado tanto con una menor incidencia de cáncer como con la mortalidad. En un estudio, Tesneg y sus colegas analizaron datos de 493 704 hombres y 502 139 mujeres sin cáncer de colon cubiertos por el seguro médico nacional entre 2003 y 2005, y evaluaron si el uso de metformina tenía un efecto protector. Aunque los pacientes con diabetes tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon, los pacientes a los que se les asignó metformina tenían un 27 % menos de riesgo, según los investigadores. Comparando pacientes con diabetes de menos de 1 año, entre 1 y 2 años, y al menos 3 años con pacientes sin diabetes, los RR ajustados fueron 1,308 (IC 95%, 1,02-1,679), 1,087 (IC 95%, 0,9-1,313) y 1,185 (IC 95%, 1,055-1,33), respectivamente. La duración del uso de metformina mostró una tendencia inversa, según los investigadores, con un RR de 0,643 (IC 95 %, 0,49-0,845) en usuarios durante al menos 3 años frente a no usuarios. Se han formulado hipótesis sobre algunos mecanismos para explicar lo que puede estar sucediendo. La teoría más destacada es la idea de que la metformina activa una proteína quinasa específica, que regula a la baja la vía de señalización de mTOR, que es importante para el metabolismo de las células tumorales. En términos más generales, existe alguna evidencia de que la insulina en sí misma, y ​​las vías relacionadas con la insulina, pueden promover el cáncer. Existe la idea de que la metformina modula la insulina y sensibiliza las células a la insulina, y eso también puede tener algo que ver con sus efectos. Nuestro objetivo es dilucidar si la metformina es eficaz o no para mejorar la resistencia a la insulina en mujeres negras y blancas con cáncer de mama y si las disparidades raciales en el pronóstico del cáncer de mama pueden explicarse parcialmente por las diferencias en la resistencia a la insulina previa al diagnóstico que mejoran con la terapia con metformina.