Uso di metformina per ridurre le disparità nel cancro al seno di nuova diagnosi (METBC)

Anche se la ricerca sul cancro ha portato a trattamenti antitumorali più avanzati e mirati che mai, non tutti i pazienti sono in grado di raccogliere i frutti di questi sforzi, come dimostrato dai loro risultati di sopravvivenza costantemente peggiori, dalla mancanza di partecipazione agli studi clinici e dai tassi inferiori di test genetici. Secondo l'American Cancer Society, i pazienti neri hanno i più alti tassi di mortalità e la più breve durata di sopravvivenza di qualsiasi gruppo razziale o etnico negli Stati Uniti per la maggior parte dei tumori. Gli individui neri con cancro hanno il 25% in più di probabilità di morire a causa della loro malattia rispetto ai pazienti bianchi. Sebbene persista tra i tipi di tumore, questa disparità è particolarmente evidente tra le donne di colore, il cui tasso di mortalità per cancro al seno basato sulla popolazione è più alto rispetto alle donne bianche. Rispetto alle donne bianche, le donne nere hanno un tasso di mortalità per cancro al seno superiore del 42% e un'incidenza doppia di malattia tripla negativa biologicamente aggressiva. Inoltre, l'American Cancer Society ha riferito che le donne nere hanno una probabilità significativamente maggiore di morire di cancro al seno rispetto alle donne bianche, una disparità che è aumentata nel tempo.

Per decenni, i ricercatori hanno attribuito tassi di mortalità più elevati a fattori socioeconomici come un'assicurazione sanitaria inadeguata, meno anni di istruzione e un reddito inferiore. Tuttavia, la ricerca ora supporta l'ipotesi che le differenze biologiche del tumore tra le donne di colore potrebbero avere un impatto maggiore sulla risposta al trattamento e sui risultati. Alcune disparità sono una funzione di fattori di stress ambientali influenzati dalla razza che influenzano la biologia. L'indice di massa corporea (BMI), l'obesità e i tassi di diabete sono più alti per gli afroamericani. L'obesità è associata a un aumento del rischio di recidiva e morte del cancro al seno dal 35% al ​​40% e quindi a peggiori esiti di sopravvivenza. Questa associazione è stabilita in modo più chiaro per il carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni, con la relazione nei sottotipi triplo-negativi e del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 con sovraespressione meno ben stabilita. È stata identificata una serie di meccanismi biologici che possono essere alla base di questa associazione. In una prima meta-analisi che valutava il BMI e il rischio di cancro al seno, gli autori hanno scoperto che ogni aumento di 5 kg/m2 di BMI era associato a un aumento del 12% del rischio di cancro al seno nelle donne in postmenopausa. Gli effetti infiammatori ed endocrini dell'obesità, un importante fattore di rischio per il diabete di tipo 2 (T2DM), sono stati proposti come meccanismi centrali che spiegano le associazioni tra diabete e cancro.

Circa il 10% circa di tutti i tumori nelle donne sono attribuibili almeno in parte all'obesità, con alcuni tipi di tumore che mostrano una relazione ancora più forte tra sovrappeso e rischio di cancro. Tra questi ci sono il cancro al seno e al colon, in cui l'obesità promuove la comparsa, la progressione e la metastasi del tumore nei modelli di roditori e nei pazienti umani. L'obesità è associata a livelli elevati di insulina e aumento della resistenza all'insulina. L'insulina, un membro di una famiglia di fattori di crescita che comprende il fattore di crescita insulino-simile (IGF)-I e IGF-II, esercita effetti mitogeni sulle cellule epiteliali mammarie normali e maligne, agendo tramite i recettori dell'insulina e dell'IGF-I. La resistenza all'insulina potrebbe portare a iperinsulinemia compensatoria, che migliora il legame incrociato dell'insulina con i recettori del fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-1) espressi sulle cellule epiteliali del seno. Inoltre, l'iperinsulinemia può anche accelerare la patogenesi del cancro al seno stimolando la sintesi epatica di IGF-1 e inibendo l'espressione epatica dei recettori IGF-1, portando ad un aumento del livello di IGF-1 circolante. L'interferenza con la segnalazione dell'insulina può rallentare la crescita del tumore mentre l'attivazione del recettore dell'insulina può promuovere la progressione del tumore.

L'iperinsulinemia, che si verifica come conseguenza dell'insulino-resistenza indotta dai lipidi e può anche accelerarne la progressione, è uno dei tanti legami presunti che possono spiegare l'associazione tra obesità e cancro. L'insulina promuove la divisione delle cellule tumorali in vitro e le concentrazioni plasmatiche di insulina sono correlate in modo indipendente con un aumento del rischio e una progressione accelerata del cancro al seno e al colon. Alti livelli di insulina a digiuno identificano le donne con scarsi risultati in cui dovrebbero essere esplorate strategie di trattamento più efficaci. Le donne nere hanno il doppio delle probabilità di avere prediabete e diabete di tipo 2 rispetto alle donne bianche; un migliore monitoraggio dei livelli di zucchero nel sangue e di insulina per identificare le donne con prediabete potrebbe fornire opportunità per la riduzione dell'incidenza del carcinoma mammario ER-negativo. Un ciclo di chemioterapia da 12 a 18 settimane sembra aumentare in modo statisticamente significativo la sindrome metabolica (MetS) e i relativi parametri antropometrici, i biomarcatori del metabolismo del glucosio e l'infiammazione nelle pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale senza MetS preesistente. Gli interventi sullo stile di vita come la dieta e l'esercizio fisico possono essere approcci preventivi da utilizzare durante la chemioterapia per ridurre l'insorgenza di MetS nelle pazienti con carcinoma mammario.

Il cancro al seno (BC) è una delle neoplasie più comuni che si verificano nelle donne. La perdita di peso e gli interventi sullo stile di vita, così come la metformina e altre terapie mirate all'obesità, sono strade promettenti che richiedono ulteriori studi nelle donne con carcinoma mammario. Il farmaco insulino-sensibilizzante orale metformina è una terapia di prima linea nella gestione del T2DM. La metformina è un agente biguanide che riduce la produzione epatica di glucosio, aumenta l'ossidazione epatica degli acidi grassi, riduce l'infiammazione e migliora la sensibilità periferica all'insulina. In precedenti studi clinici livelli elevati di insulina erano associati a esiti peggiori nelle pazienti con carcinoma mammario; è stato dimostrato che l'uso di metformina nelle donne con carcinoma mammario in stadio iniziale riduce i livelli di insulina. La metformina può influenzare la proliferazione del cancro al seno a seconda della resistenza all'insulina di una donna, con una diminuzione della proliferazione che si verifica nelle donne con un indice di valutazione del modello di omeostasi aumentato (più insulino-resistente). Il tasso di risposta patologica completa era tre volte più alto nelle donne che ricevevano un trattamento neoadiuvante per carcinoma mammario in stadio iniziale più metformina rispetto a quelle donne che ricevevano una terapia neoadiuvante senza metformina. . Una prima meta-analisi eseguita su pazienti con diabete di tipo 2 che assumevano metformina con cancro ha riportato una riduzione del 31% nell'incidenza di nuovi tumori tra cui pancreas, colon-retto, mammella e polmone. Recenti meta-analisi confermano che gli individui con T2DM che hanno anche cancro del polmone, del colon-retto e del fegato traggono significativi benefici di sopravvivenza per quanto riguarda gli esiti clinici se assumono anche metformina. I pazienti con carcinoma mammario hanno beneficiato del trattamento con metformina in termini di sopravvivenza per tutte le cause (sopravvivenza globale o possibilità di rimanere in vita dopo la diagnosi). I dati di studi condotti in precedenza hanno dimostrato che la metformina ha ridotto l'incidenza del cancro e dei decessi correlati al cancro nei pazienti con diabete. Il metabolismo cellulare del glucosio è strettamente legato alla proliferazione e allo sviluppo del cancro al seno. Diversi studi hanno suggerito che la metformina riduce l'incidenza del cancro al seno nei pazienti con T2DM. Le cellule tumorali mostrano un aumento dell'assorbimento e del metabolismo del glucosio e preferiscono la glicolisi rispetto all'OXPHOS, che è chiamato "effetto Warburg". La nota specialità della metformina è quella di diminuire i livelli di glucosio, limitando così la disponibilità di energia per le cellule tumorali. È stato anche dimostrato che la metformina riduce l'espressione di FAS, un componente essenziale della via di sintesi degli acidi grassi, influenzando così la sopravvivenza delle cellule tumorali. La metformina colpisce la chinasi proteica attivata da AMP, che influisce sulla generazione di energia mitocondriale e può privare le cellule maligne e inefficienti di energia e quindi ridurre il loro potenziale tasso di crescita. Sebbene alcune delle osservazioni [con metformina] implichino non solo [la prevenzione] di una progressione del cancro ma anche di un'incidenza del cancro, il che potrebbe suggerire effetti più ampi della semplice privazione di energia. Parallelamente a questi dati, ci sono scoperte sperimentali che supportano un effetto diretto della metformina su percorsi specifici che mediano o promuovono il cancro. È stato dimostrato sia nei modelli animali che nelle linee cellulari che la metformina può inibire alcuni dei passaggi chiave che sono importanti per la crescita dei tumori, come la promozione della crescita cellulare, la motilità, l'invasione e la migrazione. Questi risultati ci forniscono nuove informazioni sull'uso della metformina in combinazione con altri farmaci per il trattamento dei tumori.

Studi epidemiologici suggeriscono che l'uso di metformina può essere associato sia a una ridotta incidenza di cancro che a mortalità. In uno studio, Tesneg e colleghi hanno analizzato i dati di 493.704 uomini e 502.139 donne senza cancro al colon coperti dall'assicurazione sanitaria nazionale dal 2003 al 2005, valutando se l'uso di metformina avesse un effetto protettivo. Sebbene i pazienti con diabete avessero un rischio più elevato di sviluppare il cancro al colon, i pazienti trattati con metformina avevano un rischio ridotto del 27%, secondo i ricercatori. Confrontando i pazienti con diabete da meno di 1 anno, tra 1 e 2 anni e da almeno 3 anni con pazienti senza diabete, i RR aggiustati erano 1.308 (95% CI, 1.02-1.679), 1,087 (IC 95%, 0,9-1,313) e 1,185 (IC 95%, 1,055-1,33), rispettivamente. La durata dell'uso di metformina ha mostrato una tendenza inversa, secondo i ricercatori, con un RR di 0,643 (IC 95%, 0,49-0,845) negli utilizzatori per almeno 3 anni rispetto ai non utilizzatori. Sono stati ipotizzati alcuni meccanismi per spiegare cosa potrebbe accadere. La teoria più importante è l'idea che la metformina attivi una specifica proteina chinasi, che regola verso il basso la via di segnalazione mTOR, che è importante per il metabolismo delle cellule tumorali. Più in generale, ci sono alcune prove che l'insulina stessa - e le vie correlate all'insulina - possono promuovere il cancro. Si pensa che la metformina moduli l'insulina e sensibilizzi le cellule all'insulina, e questo potrebbe anche avere qualcosa a che fare con i suoi effetti. Il nostro obiettivo è chiarire se la metformina sia efficace o meno nel migliorare la resistenza all'insulina nelle donne bianche e nere con carcinoma mammario e se le disparità razziali nella prognosi del carcinoma mammario possano essere parzialmente spiegate dalle differenze nella resistenza all'insulina pre-diagnosi che sono migliorate con la terapia con metformina.