二甲双胍用于减少新诊断乳腺癌的差异 (METBC)

尽管癌症研究导致了比以往任何时候都更先进、更有针对性的癌症治疗，但并非所有患者都能从这些努力中获益，正如他们持续较差的生存结果、缺乏临床试验应计以及较低的癌症治疗率所证明的那样基因检测。 根据美国癌症协会的数据，在美国的大多数癌症中，黑人患者的死亡率最高，生存期最短。 患有癌症的黑人患者死于癌症的可能性比白人患者高 25%。 尽管跨肿瘤类型持续存在，但这种差异在黑人女性中尤为明显，她们基于人口的乳腺癌死亡率高于白人女性。 与白人女性相比，黑人女性的乳腺癌死亡率高出 42%，生物侵袭性三阴性疾病的发病率高出两倍。 此外，美国癌症协会报告说，黑人女性死于乳腺癌的可能性明显高于白人女性，这种差距随着时间的推移而增加。

几十年来，研究人员将较高的死亡率归因于社会经济因素，例如医疗保险不足、受教育年限较短和收入较低。 然而，现在的研究支持黑人女性的肿瘤生物学差异可能对治疗反应和结果产生更大影响的假设。 一些差异是受影响生物学的种族影响的环境压力因素的作用。 非洲裔美国人的体重指数 (BMI)、肥胖和糖尿病发病率较高。 肥胖与乳腺癌复发和死亡风险增加 35% 至 40% 相关，因此生存结果较差。 这种关联在雌激素受体阳性乳腺癌中最为明确，而在三阴性和人表皮生长因子受体 2 过表达亚型中的关系尚不明确。 已经确定了可能构成这种关联的一系列生物学机制。 在一项评估 BMI 和乳腺癌风险的早期荟萃分析中，作者发现 BMI 每增加 5 kg/m2 与绝经后妇女患乳腺癌的风险增加 12% 相关。 肥胖的炎症和内分泌作用是 2 型糖尿病 (T2DM) 的主要危险因素，已被提议作为解释糖尿病与癌症之间关联的主要机制。

大约 10% 的女性癌症至少部分归因于肥胖，某些肿瘤类型在超重和癌症风险之间表现出更强的关系。 其中包括乳腺癌和结肠癌，肥胖会促进啮齿动物模型和人类患者的肿瘤出现、进展和转移。 肥胖与胰岛素水平升高和胰岛素抵抗增加有关。 胰岛素是包括胰岛素样生长因子 (IGF)-I 和 IGF-II 在内的生长因子家族的一员，通过胰岛素和 IGF-I 受体对正常和恶性乳腺上皮细胞产生促有丝分裂作用。 胰岛素抵抗可能导致代偿性高胰岛素血症，从而增强胰岛素与乳腺上皮细胞上表达的胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 受体的交叉结合。 此外，高胰岛素血症还可能通过刺激肝脏IGF-1合成和抑制IGF-1受体的肝脏表达，导致循环IGF-1水平升高来加速乳腺癌的发病机制。 干扰胰岛素信号可能会减缓肿瘤生长，而胰岛素受体的激活可能会促进肿瘤进展。

高胰岛素血症是脂质诱导的胰岛素抵抗的结果，也可能加速其进展，是可以解释肥胖与癌症之间关联的许多推定联系之一。 胰岛素在体外促进肿瘤细胞分裂，血浆胰岛素浓度与乳腺癌和结肠癌的风险增加和加速进展独立相关。 高水平的空腹胰岛素识别出结果不佳的女性，应该探索更有效的治疗策略。 黑人女性患前驱糖尿病和 2 型糖尿病的可能性是白人女性的两倍；改进对血糖和胰岛素水平的监测以识别患有前驱糖尿病的女性可以为降低 ER 阴性乳腺癌的发病率提供机会。 12 周至 18 周的化疗疗程似乎在统计学上显着增加代谢综合征 (MetS) 和相关的人体测量学、葡萄糖代谢的生物标志物以及先前没有 MetS 的早期乳腺癌患者的炎症。 饮食和运动等生活方式干预可能是化疗期间用于减少乳腺癌患者代谢综合征发作的预防方法。

乳腺癌（BC）是女性最常见的恶性肿瘤之一。 减肥和生活方式干预，以及二甲双胍和其他针对肥胖症的治疗，是有前途的途径，需要在患有乳腺癌的女性中进行进一步研究。 口服胰岛素增敏药物二甲双胍是治疗 T2DM 的一线治疗药物。 二甲双胍是一种双胍类药物，可减少肝葡萄糖生成、增加肝脂肪酸氧化、减少炎症并提高外周胰岛素敏感性。这些活动可降低循环葡萄糖和胰岛素水平，但二甲双胍实现这些作用的确切机制尚不清楚。 在之前的临床研究中，升高的胰岛素水平与乳腺癌患者较差的预后相关；在患有早期乳腺癌的妇女中使用二甲双胍已被证明可以降低胰岛素水平。 二甲双胍可能会影响乳腺癌的增殖，这取决于女性的胰岛素抵抗，随着体内平衡模型评估指数增加（更多胰岛素抵抗）的女性发生增殖减少。 接受早期乳腺癌新辅助治疗加二甲双胍的女性的病理完全缓解率是接受新辅助治疗但未使用二甲双胍的女性的三倍。二甲双胍还被证明在体外对多种癌细胞系具有抗增殖活性. 对服用二甲双胍的 T2DM 患者进行的一项早期荟萃分析显示，胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和肺癌等新癌症的发病率降低了 31%。 最近的荟萃分析证实，同时患有肺癌、结直肠癌和肝癌的 T2DM 患者如果也服用二甲双胍，则在临床结局方面可以获得显着的生存获益。 就全因生存率（总生存率或诊断后存活机会）而言，乳腺癌患者受益于二甲双胍治疗。 先前进行的研究数据显示，二甲双胍降低了糖尿病患者的癌症发病率和癌症相关死亡率。 细胞葡萄糖代谢与乳腺癌的增殖和发展密切相关。 多项研究表明，二甲双胍可降低 T2DM 患者的乳腺癌发病率。 癌细胞表现出增强的葡萄糖摄取和代谢，并且比 OXPHOS 更喜欢糖酵解，这被称为“Warburg 效应”。 二甲双胍的显着特点是降低葡萄糖水平，从而限制癌细胞的能量可用性。 二甲双胍还显示可降低 FAS 表达，这是脂肪酸合成途径的重要组成部分，从而影响癌细胞的存活。 二甲双胍影响 AMP 活化蛋白激酶，后者影响线粒体能量的产生，并可能剥夺恶性、低效细胞的能量，从而降低它们的潜在生长速度。 尽管[使用二甲双胍]的某些观察结果不仅意味着 [预防] 癌症的进展，而且还意味着癌症的发病率，这可能意味着比单纯的能量剥夺更广泛的影响。 与这些数据并行，有实验结果支持二甲双胍对介导或促进癌症的特定途径的直接影响。 在动物模型和细胞系中均显示，二甲双胍可以抑制一些对肿瘤生长很重要的关键步骤，例如促进细胞生长、运动、侵袭和迁移。 这些发现为我们使用二甲双胍联合其他药物治疗肿瘤提供了新的见解。

流行病学研究表明，使用二甲双胍可能与降低癌症发病率和死亡率有关。 在一项研究中，Tesneg 及其同事分析了 2003 年至 2005 年国家健康保险覆盖的 493,704 名男性和 502,139 名未患结肠癌的女性的数据，评估使用二甲双胍是否具有保护作用。 据研究人员称，虽然糖尿病患者患结肠癌的风险较高，但服用二甲双胍的患者患结肠癌的风险降低了 27%。 将糖尿病病程不到 1 年、1 至 2 年和至少 3 年的糖尿病患者与非糖尿病患者进行比较，调整后的 RR 为 1.308（95% CI，1.02-1.679）， 1.087（95% CI，0.9-1.313） 和 1.185（95% CI，1.055-1.33）， 分别。 据研究人员称，使用二甲双胍的持续时间呈现出相反的趋势，使用至少 3 年与未使用者相比，RR 为 0.643（95% CI，0.49-0.845）。 已经假设了一些机制来解释可能发生的事情。 最突出的理论是二甲双胍激活特定蛋白激酶的想法，该蛋白激酶下调对肿瘤细胞代谢很重要的 mTOR 信号通路。 更广泛地说，有一些证据表明胰岛素本身 - 以及胰岛素相关途径 - 可能会促进癌症。 有人认为二甲双胍确实能调节胰岛素并使细胞对胰岛素敏感，这也可能与其作用有关。 我们的目的是阐明二甲双胍是否能有效改善患有乳腺癌的黑人和白人女性的胰岛素抵抗，以及乳腺癌预后的种族差异是否可以部分解释为二甲双胍治疗可改善的诊断前胰岛素抵抗差异。