Metformiinin käyttö äskettäin diagnosoidun rintasyövän erojen vähentämiseen (METBC)

Vaikka syöpätutkimus on johtanut edistyneempiin, kohdennettuihin syöpähoitoihin kuin koskaan ennen, kaikki potilaat eivät pysty hyötymään näistä ponnisteluista, mikä on osoituksena heidän jatkuvasti huonommista eloonjäämistuloksistaan, kliinisistä tutkimuksista kertymisen puute ja alhaisempi geneettinen testaus. American Cancer Societyn mukaan mustilla potilailla on korkein kuolleisuus ja lyhin eloonjäämisaika kaikista rotuun tai etniseen ryhmään Yhdysvalloissa useimpien syöpien osalta. Mustat syöpäpotilaat kuolevat 25 % todennäköisemmin sairauteensa kuin valkoiset. Vaikka tämä ero jatkuu eri kasvaintyypeissä, se on erityisen ilmeinen mustien naisten keskuudessa, joiden väestöpohjainen kuolleisuus rintasyöpään on korkeampi kuin valkoisten naisten. Valkoisiin naisiin verrattuna mustilla naisilla on 42 % korkeampi rintasyöpäkuolleisuus ja kaksinkertainen biologisesti aggressiivisen kolminegatiivisen sairauden ilmaantuvuus. Lisäksi American Cancer Society raportoi, että mustat naiset kuolevat huomattavasti todennäköisemmin rintasyöpään kuin valkoiset, mikä ero on kasvanut ajan myötä.

Vuosikymmenten ajan tutkijat katsoivat korkeamman kuolleisuuden johtuvan sosioekonomisista tekijöistä, kuten riittämättömästä sairausvakuutuksesta, harvemmasta koulutusvuosista ja alhaisemmista tuloista. Tutkimus tukee nyt kuitenkin hypoteesia, että kasvainten biologisilla eroilla mustien naisten välillä voi olla suurempi vaikutus hoitovasteeseen ja tuloksiin. Jotkut erot ovat funktio ympäristön stressitekijöistä, joihin rotu vaikuttaa ja jotka vaikuttavat biologiaan. Afroamerikkalaisten painoindeksi (BMI), liikalihavuus ja diabetes ovat korkeampia. Liikalihavuus liittyy 35–40 % lisääntyneeseen rintasyövän uusiutumisen ja kuoleman riskiin ja siten heikompiin eloonjäämistuloksiin. Tämä yhteys on selkeimmin osoitettu estrogeenireseptoripositiiviselle rintasyövälle, ja kolminkertaisesti negatiivisen ja ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2:ta yli-ilmentävien alatyyppien suhde on vähemmän vakiintunut. On tunnistettu joukko biologisia mekanismeja, jotka voivat olla tämän yhteyden taustalla. Varhaisessa meta-analyysissä, jossa arvioitiin BMI:tä ja rintasyövän riskiä, ​​kirjoittajat havaitsivat, että jokainen 5 kg/m2 BMI:n nousu liittyi 12 % lisääntyneeseen rintasyövän riskiin postmenopausaalisilla naisilla. Lihavuuden, tyypin 2 diabeteksen (T2DM) tärkeimmän riskitekijän, tulehduksellisia ja endokriinisiä vaikutuksia on ehdotettu keskeisiksi mekanismeiksi, jotka selittävät diabeteksen ja syövän välisiä yhteyksiä.

Noin ~ 10 % kaikista naisten syövistä johtuu ainakin osittain liikalihavuudesta, ja tietyillä kasvaintyypeillä on vieläkin vahvempi yhteys ylipainon ja syöpäriskin välillä. Näitä ovat rinta- ja paksusuolensyöpä, jossa liikalihavuus edistää kasvaimen esiintymistä, etenemistä ja etäpesäkkeiden muodostumista jyrsijämalleissa ja ihmispotilaissa. Liikalihavuus liittyy kohonneeseen insuliinitasoon ja lisääntyneeseen insuliiniresistenssiin. Insuliini, joka kuuluu kasvutekijöiden perheeseen, joka sisältää insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF)-I:n ja IGF-II:n, vaikuttaa mitogeenisesti normaaleihin ja pahanlaatuisiin rintojen epiteelisoluihin, jotka toimivat insuliinin ja IGF-I-reseptorien kautta. Insuliiniresistenssi voi johtaa kompensoivaan hyperinsulinemiaan, mikä tehostaa insuliinin ristisitoutumista rintojen epiteelisoluissa ilmentyviin insuliinin kaltaisiin kasvutekijä-1 (IGF-1) -reseptoreihin. Lisäksi hyperinsulinemia voi myös kiihdyttää rintasyövän patogeneesiä stimuloimalla maksan IGF-1-synteesiä ja inhiboimalla IGF-1-reseptorien ekspressiota maksassa, mikä johtaa lisääntyneeseen verenkierrossa olevaan IGF-1-tasoon. Insuliinisignaalien häiritseminen voi hidastaa kasvaimen kasvua, kun taas insuliinireseptorin aktivoituminen voi edistää kasvaimen etenemistä.

Hyperinsulinemia, jota esiintyy lipidien aiheuttaman insuliiniresistenssin seurauksena ja joka voi myös nopeuttaa sen etenemistä, on yksi monista oletetuista yhteyksistä, jotka voivat selittää liikalihavuuden ja syövän välisen yhteyden. Insuliini edistää kasvainsolujen jakautumista in vitro ja plasman insuliinipitoisuudet korreloivat itsenäisesti sekä rinta- että paksusuolensyövän lisääntyneen riskin ja nopeutuneen etenemisen kanssa. Korkea paastoinsuliinitaso tunnistaa naiset, joiden tulokset ovat huonot, ja joiden hoitostrategioita olisi tutkittava tehokkaammin. Mustat naiset ovat kaksi kertaa todennäköisemmin sairastumaan esidiabetekseen ja tyypin 2 diabetekseen kuin valkoisilla naisilla; Verensokeri- ja insuliinitasojen parempi seuranta esidiabeteksen naisten tunnistamiseksi voisi tarjota mahdollisuuksia vähentää ER-negatiivisen rintasyövän ilmaantuvuutta. 12–18 viikon kemoterapiajakso näyttää lisäävän tilastollisesti merkitsevästi metabolista oireyhtymää (MetS) ja siihen liittyvää antropometriaa, glukoosiaineenvaihdunnan biomarkkereita ja tulehdusta potilailla, joilla on varhaisen vaiheen rintasyöpä ja joilla ei ole aiempaa MetS:ää. Elintavat, kuten ruokavalio ja liikunta, voivat olla ehkäiseviä lähestymistapoja käytettäväksi kemoterapian aikana MetS:n ilmaantumisen vähentämiseksi rintasyöpäpotilailla.

Rintasyöpä (BC) on yksi yleisimmistä naisten pahanlaatuisista kasvaimista. Painonpudotus ja elämäntapatoimenpiteet sekä metformiini ja muut liikalihavuuteen kohdistetut hoidot ovat lupaavia keinoja, jotka vaativat lisätutkimuksia rintasyöpää sairastavilla naisilla. Suun kautta otettava insuliinia herkistävä lääke metformiini on ensilinjan terapeuttinen lääke T2DM:n hoidossa. Metformiini on biguanidiaine, joka vähentää maksan glukoosin tuotantoa, lisää maksan rasvahappojen hapettumista, vähentää tulehdusta ja parantaa perifeeristä insuliiniherkkyyttä. Nämä toiminnot alentavat verenkierrossa olevaa glukoosi- ja insuliinitasoa, vaikka metformiinin näiden vaikutusten tarkkaa mekanismeja ei tunneta hyvin. Aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa kohonneet insuliinitasot yhdistettiin huonompiin tuloksiin potilailla, joilla oli rintasyöpä; metformiinin käytön varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavilla naisilla on osoitettu vähentävän insuliinitasoja. Metformiini voi vaikuttaa rintasyövän lisääntymiseen riippuen naisen insuliiniresistenssistä, ja proliferaatio vähenee naisilla, joilla on kohonnut homeostaasin mallin arviointiindeksi (insuliiniresistentti). Patologisen täydellisen vasteen määrä oli kolme kertaa suurempi naisilla, jotka saivat neoadjuvanttihoitoa varhaisen vaiheen rintasyövän ja metformiinin kanssa, kuin niillä naisilla, jotka saivat neoadjuvanttihoitoa ilman metformiinia. Metformiinilla on myös osoitettu olevan antiproliferatiivista aktiivisuutta in vitro useita syöpäsolulinjoja vastaan . Metformiinia syövän sairastaville T2DM-potilaille tehty varhainen meta-analyysi raportoi uusien syöpien, mukaan lukien haima-, paksusuolen-, rinta- ja keuhkosyöpien, ilmaantuvuuden vähentyneen 31 %. Viimeaikaiset meta-analyysit vahvistavat, että T2DM-potilaat, joilla on myös keuhko-, paksusuolen- ja maksasyöpä, saavat merkittäviä eloonjäämishyötyjä kliinisissä tuloksissa, jos he käyttävät myös metformiinia. Rintasyöpää sairastavat potilaat hyötyivät metformiinihoidosta kaikista syistä selviytymisen suhteen (kokonaiseloonjääminen tai mahdollisuus pysyä hengissä diagnoosin jälkeen). Aiemmin suoritetuista tutkimuksista saadut tiedot ovat osoittaneet, että metformiini vähensi syövän ja syöpäkuolemien ilmaantuvuutta diabeetikoilla. Solujen glukoosiaineenvaihdunta liittyy tiiviisti rintasyövän lisääntymiseen ja kehittymiseen. Useat tutkimukset viittaavat siihen, että metformiini vähentää rintasyövän ilmaantuvuutta T2DM-potilailla. Syöpäsolut osoittavat tehostunutta glukoosinottoa ja aineenvaihduntaa, ja ne suosivat glykolyysiä OXPHOSin sijaan, jota kutsutaan "Warburg-ilmiöksi". Metformiinin tunnettu erikoisuus on alentaa glukoositasoja, mikä rajoittaa syöpäsolujen energian saatavuutta. Metformiinin osoitettiin myös vähentävän FAS:n ilmentymistä, joka on olennainen osa rasvahapposynteesireittiä, mikä vaikuttaa syöpäsolujen eloonjäämiseen. Metformiini vaikuttaa AMP-aktivoituun proteiinikinaasiin, joka vaikuttaa mitokondrioiden energiantuotantoon ja voi riistää pahanlaatuisilta, tehottomilta soluilta energiaa ja siten hidastaa niiden potentiaalista kasvunopeutta. Vaikka jotkin [metformiinin] havainnot eivät tarkoita vain syövän etenemisen estämistä, vaan syövän ilmaantuvuutta, mikä saattaa viitata laajempiin vaikutuksiin kuin pelkkä energianpuute. Samanaikaisesti näiden tietojen kanssa on kokeellisia löydöksiä, jotka tukevat metformiinin suoraa vaikutusta tiettyihin syöpää välittäviin tai edistäviin reitteihin. Sekä eläinmalleissa että solulinjoissa on osoitettu, että metformiini voi estää joitain keskeisiä vaiheita, jotka ovat tärkeitä kasvainten kasvulle, kuten solujen kasvun, liikkuvuuden, tunkeutumisen ja migraation edistäminen. Nämä havainnot antavat meille uutta tietoa metformiinin käytöstä yhdessä muiden lääkkeiden kanssa kasvainten hoitoon.

Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että metformiinin käyttö saattaa liittyä sekä syövän ilmaantuvuuden että kuolleisuuden vähenemiseen. Tesneg ja kollegat analysoivat tutkimuksessa tietoja 493 704 miehestä ja 502 139 naisesta, joilla ei ollut kansallisen sairausvakuutuksen kattamaa paksusuolensyöpää vuosina 2003–2005, ja arvioivat, oliko metformiinin käytöllä suojaava vaikutus. Vaikka diabeetikoilla oli suurempi riski sairastua paksusuolensyöpään, metformiinia sairastavilla potilailla oli tutkijoiden mukaan 27 % pienempi riski. Verrattaessa potilaita, joilla on ollut alle 1 vuosi, 1–2 vuotta ja vähintään 3 vuotta diabetesta sairastaviin potilaisiin, mukautetut riskittomuudet olivat 1,308 (95 % CI, 1,02–1,679), 1,087 (95 % CI, 0,9-1,313) ja 1,185 (95 % CI, 1,055-1,33), vastaavasti. Metformiinin käytön kesto osoitti tutkijoiden mukaan käänteistä suuntausta: RR oli 0,643 (95 % CI, 0,49-0,845) käyttäjillä vähintään kolmen vuoden ajan verrattuna ei-käyttäjiin. Muutamia mekanismeja on oletettu selittämään, mitä voi tapahtua. Näkyvin teoria on ajatus, että metformiini aktivoi spesifisen proteiinikinaasin, joka säätelee mTOR-signalointireittiä, joka on tärkeä kasvainsolujen aineenvaihdunnalle. Laajemmin on näyttöä siitä, että insuliini itse - ja insuliiniin liittyvät reitit - voivat edistää syöpiä. On ajateltu, että metformiini moduloi insuliinia ja herkistää solut insuliinille, ja sillä voi myös olla jotain tekemistä sen vaikutuksen kanssa. Tavoitteenamme on selvittää, onko metformiini tehokas insuliiniresistenssin parantamisessa rintasyöpää sairastavilla mustavalkoisilla naisilla ja voidaanko rintasyövän ennusteen rodulliset erot osittain selittää eroilla insuliiniresistenssissä ennen diagnoosia, jotka paranevat metformiinihoidolla.