Gebruik van metformine om verschillen in nieuw gediagnosticeerde borstkanker te verminderen (METBC)

Zelfs nu kankeronderzoek heeft geleid tot meer geavanceerde, gerichte kankerbehandelingen dan ooit tevoren, zijn niet alle patiënten in staat om de vruchten van deze inspanningen te plukken, zoals blijkt uit hun aanhoudend slechtere overlevingsresultaten, gebrek aan opbouw in klinische onderzoeken en lagere percentages van genetische test. Volgens de American Cancer Society hebben zwarte patiënten de hoogste sterftecijfers en de kortste overlevingsduur van elke raciale of etnische groep in de VS voor de meeste vormen van kanker. Zwarte mensen met kanker hebben 25% meer kans om aan hun ziekte te overlijden dan blanke patiënten. Hoewel deze ongelijkheid aanhoudt bij alle soorten tumoren, is deze ongelijkheid vooral duidelijk bij zwarte vrouwen, van wie het sterftecijfer voor borstkanker op basis van de bevolking hoger is dan bij blanke vrouwen. In vergelijking met blanke vrouwen hebben zwarte vrouwen een 42% hoger sterftecijfer voor borstkanker en een twee keer hogere incidentie van biologisch agressieve triple-negatieve ziekte. Bovendien meldde de American Cancer Society dat zwarte vrouwen aanzienlijk meer kans hebben om aan borstkanker te overlijden dan blanke vrouwen, een ongelijkheid die in de loop van de tijd is toegenomen.

Decennia lang schreven onderzoekers hogere sterftecijfers toe aan sociaal-economische factoren zoals een ontoereikende ziektekostenverzekering, minder jaren onderwijs en een lager inkomen. Onderzoek ondersteunt nu echter de hypothese dat tumorbiologische verschillen tussen zwarte vrouwen een grotere invloed zouden kunnen hebben op de respons op de behandeling en de resultaten. Sommige verschillen zijn een functie van omgevingsstressoren die worden beïnvloed door ras en die van invloed zijn op de biologie. Body mass index (BMI), obesitas en diabetes zijn hoger voor Afro-Amerikanen. Obesitas wordt in verband gebracht met een 35% tot 40% verhoogd risico op terugkeer van borstkanker en overlijden en daardoor slechtere overlevingsresultaten. Deze associatie is het duidelijkst vastgesteld voor oestrogeenreceptor-positieve borstkanker, met de relatie in triple-negatieve en humane epidermale groeifactorreceptor 2-tot overexpressie brengende subtypen minder goed vastgesteld. Er is een reeks biologische mechanismen geïdentificeerd die aan deze associatie ten grondslag kunnen liggen. In een vroege meta-analyse die de BMI en het risico op borstkanker evalueerde, ontdekten de auteurs dat elke verhoging van de BMI met 5 kg/m2 geassocieerd was met een 12% verhoogd risico op borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. De inflammatoire en endocriene effecten van obesitas, een belangrijke risicofactor voor diabetes type 2 (T2DM), zijn voorgesteld als centrale mechanismen die associaties tussen diabetes en kanker verklaren.

Ongeveer ~ 10% van alle kankers bij vrouwen is ten minste gedeeltelijk toe te schrijven aan obesitas, waarbij bepaalde tumortypes een nog sterkere relatie vertonen tussen overgewicht en het risico op kanker. Onder deze zijn borst- en darmkanker, waarbij obesitas het uiterlijk, de progressie en de metastase van tumoren bevordert in knaagdiermodellen en bij menselijke patiënten. Obesitas wordt in verband gebracht met verhoogde insulinespiegels en verhoogde insulineresistentie. Insuline, een lid van een familie van groeifactoren waaronder insulineachtige groeifactor (IGF)-I en IGF-II, oefent mitogene effecten uit op normale en kwaadaardige borstepitheelcellen, werkend via insuline- en IGF-I-receptoren. Insulineresistentie zou kunnen leiden tot compenserende hyperinsulinemie, wat de kruisbinding van insuline aan de insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1)-receptoren die tot expressie worden gebracht op borstepitheelcellen, verbetert. Bovendien kan hyperinsulinemie ook de pathogenese van borstkanker versnellen door stimulatie van IGF-1-synthese in de lever en remming van de hepatische expressie van IGF-1-receptoren, wat leidt tot een verhoogd circulerend IGF-1-niveau. Interferentie met insulinesignalering kan de tumorgroei vertragen, terwijl activatie van de insulinereceptor tumorprogressie kan bevorderen.

Hyperinsulinemie, die optreedt als gevolg van door lipiden geïnduceerde insulineresistentie en ook de progressie ervan kan versnellen, is een van de vele vermoedelijke verbanden die het verband tussen obesitas en kanker kunnen verklaren. Insuline bevordert de celdeling van tumoren in vitro en plasma-insulineconcentraties zijn onafhankelijk gecorreleerd met een verhoogd risico en versnelde progressie van zowel borst- als darmkanker. Hoge niveaus van nuchtere insuline identificeren vrouwen met slechte resultaten bij wie effectievere behandelingsstrategieën moeten worden onderzocht. Zwarte vrouwen hebben twee keer zoveel kans op prediabetes en diabetes type 2 als blanke vrouwen; verbeterde monitoring van de bloedsuikerspiegel en insulinespiegels om vrouwen met prediabetes te identificeren, zou kansen kunnen bieden voor het verminderen van de incidentie van ER-negatieve borstkanker. Een chemotherapiekuur van 12 weken tot 18 weken lijkt het metabool syndroom (MetS) en gerelateerde antropometrie, biomarkers van glucosemetabolisme en ontsteking statistisch significant te verhogen bij patiënten met borstkanker in een vroeg stadium zonder reeds bestaande MetS. Leefstijlinterventies zoals dieet en lichaamsbeweging kunnen preventieve benaderingen zijn voor gebruik tijdens chemotherapie om het begin van MetS bij patiënten met borstkanker te verminderen.

Borstkanker (BC) is een van de meest voorkomende maligniteiten bij vrouwen. Gewichtsverlies en leefstijlinterventies, evenals metformine en andere op obesitas gerichte therapieën, zijn veelbelovende pistes die verder onderzoek vereisen bij vrouwen met borstkanker. Het orale insulinesensibiliserende medicijn metformine is een eerstelijnstherapie bij de behandeling van T2DM. Metformine is een biguanidemiddel dat de glucoseproductie in de lever vermindert, de vetzuuroxidatie in de lever verhoogt, ontstekingen vermindert en de perifere insulinegevoeligheid verbetert. Deze activiteiten verlagen de circulerende glucose- en insulinespiegels, hoewel de exacte mechanismen waarmee metformine deze effecten bereikt niet goed worden begrepen. In eerdere klinische onderzoeken werden verhoogde insulinespiegels in verband gebracht met slechtere resultaten bij patiënten met borstkanker; het is aangetoond dat het gebruik van metformine bij vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium de insulinespiegels verlaagt. Metformine kan de proliferatie van borstkanker beïnvloeden, afhankelijk van de insulineresistentie van een vrouw, waarbij een verminderde proliferatie optreedt bij vrouwen met een verhoogde homeostasemodelbeoordelingsindex (meer insulineresistent). Het percentage pathologische complete respons was drie keer hoger bij vrouwen die een neoadjuvante behandeling kregen voor borstkanker in een vroeg stadium plus metformine dan bij vrouwen die een neoadjuvante behandeling zonder metformine kregen. Van metformine is ook aangetoond dat het in vitro een antiproliferatieve werking heeft tegen meerdere kankercellijnen. . Een vroege meta-analyse uitgevoerd bij T2DM-patiënten die metformine gebruikten met kanker, rapporteerde een vermindering van 31% in de incidentie van nieuwe kankers, waaronder pancreas-, colorectale, borst- en longkanker. Recente meta-analyses bevestigen dat personen met T2DM die ook long-, colorectaal- en leverkanker hebben significante overlevingsvoordelen behalen met betrekking tot klinische uitkomsten als ze ook metformine gebruiken. Patiënten met borstkanker profiteerden van behandeling met metformine in termen van overleving ongeacht de oorzaak (algemene overleving of kans om in leven te blijven na de diagnose). Gegevens uit eerder uitgevoerde onderzoeken hebben aangetoond dat metformine de incidentie van kanker en aan kanker gerelateerde sterfgevallen bij patiënten met diabetes verminderde. Cellulair glucosemetabolisme is nauw verbonden met de proliferatie en ontwikkeling van borstkanker. Verschillende onderzoeken suggereerden dat metformine de incidentie van borstkanker bij T2DM-patiënten vermindert. Kankercellen vertonen een verbeterde opname en metabolisme van glucose en geven de voorkeur aan glycolyse boven OXPHOS, wat het "Warburg-effect" wordt genoemd. De bekende specialiteit van metformine is het verlagen van de glucosespiegel, waardoor de beschikbaarheid van energie voor kankercellen wordt beperkt. Metformine bleek ook de FAS-expressie te verminderen, een essentieel onderdeel van de vetzuursyntheseroute, waardoor de overleving van kankercellen wordt beïnvloed. Metformine beïnvloedt AMP-geactiveerde proteïnekinase, die mitochondriale energieopwekking beïnvloedt en kwaadaardige, inefficiënte cellen van energie kan beroven en daardoor hun potentiële groeisnelheid kan verminderen. Hoewel sommige van de waarnemingen [met metformine] niet alleen een progressie van kanker [voorkomen] impliceren, maar ook een incidentie van kanker, wat zou kunnen wijzen op bredere effecten dan alleen energiegebrek. Parallel aan die gegevens zijn er experimentele bevindingen die een direct effect van metformine op specifieke routes ondersteunen die kanker mediëren of bevorderen. Zowel in diermodellen als in cellijnen is aangetoond dat metformine enkele van de belangrijkste stappen kan remmen die belangrijk zijn voor de groei van tumoren, zoals bevordering van celgroei, motiliteit, invasie en migratie. Deze bevindingen geven ons nieuw inzicht in het gebruik van metformine in combinatie met andere geneesmiddelen om tumoren te behandelen.

Epidemiologische studies suggereren dat het gebruik van metformine in verband kan worden gebracht met zowel een verminderde incidentie als mortaliteit. In een studie analyseerden Tesneg en collega's gegevens van 493.704 mannen en 502.139 vrouwen zonder darmkanker die tussen 2003 en 2005 door de nationale ziektekostenverzekering werden gedekt, waarbij werd beoordeeld of het gebruik van metformine een beschermend effect had. Hoewel patiënten met diabetes een hoger risico hadden op het ontwikkelen van darmkanker, hadden patiënten die metformine kregen toegewezen een 27% lager risico, aldus onderzoekers. Bij vergelijking van patiënten met diabetes van minder dan 1 jaar, tussen 1 en 2 jaar, en ten minste 3 jaar met patiënten zonder diabetes, waren de aangepaste RR's 1,308 (95% BI, 1,02-1,679), 1,087 (95% BI, 0,9-1,313) en 1,185 (95% BI, 1,055-1,33), respectievelijk. De duur van het gebruik van metformine vertoonde volgens onderzoekers een omgekeerde trend, met een RR van 0,643 (95% BI, 0,49-0,845) bij gebruikers gedurende ten minste 3 jaar versus niet-gebruikers. Een paar mechanismen zijn verondersteld om te verklaren wat er kan gebeuren. De meest prominente theorie is het idee dat metformine een specifiek eiwitkinase activeert, dat de mTOR-signaalroute, die belangrijk is voor het metabolisme van tumorcellen, naar beneden reguleert. Meer in het algemeen zijn er aanwijzingen dat insuline zelf - en insulinegerelateerde routes - kanker kunnen bevorderen. Er is de gedachte dat metformine insuline moduleert en cellen gevoelig maakt voor insuline, en dat kan ook iets te maken hebben met de effecten ervan. Ons doel is om te verduidelijken of metformine al dan niet werkzaam is bij het verbeteren van de insulineresistentie bij zwarte en blanke vrouwen met borstkanker en of raciale verschillen in de prognose van borstkanker gedeeltelijk kunnen worden verklaard door verschillen in pre-diagnose insulineresistentie die worden verbeterd met metforminetherapie.