Stosowanie metforminy w celu zmniejszenia rozbieżności w nowo zdiagnozowanym raku piersi (METBC)

Nawet jeśli badania nad rakiem doprowadziły do ​​bardziej zaawansowanych, ukierunkowanych metod leczenia raka niż kiedykolwiek wcześniej, nie wszyscy pacjenci są w stanie czerpać korzyści z tych wysiłków, o czym świadczą ich uporczywie gorsze wyniki przeżycia, brak naliczenia w badaniach klinicznych i niższe wskaźniki badania genetyczne. Według American Cancer Society, czarnoskórzy pacjenci mają najwyższy wskaźnik śmiertelności i najkrótszy czas przeżycia ze wszystkich grup rasowych lub etnicznych w USA w przypadku większości nowotworów. Czarni chorzy na raka są o 25% bardziej narażeni na śmierć z powodu swojej choroby niż pacjenci rasy białej. Chociaż ta dysproporcja utrzymuje się w różnych typach nowotworów, jest szczególnie widoczna wśród czarnych kobiet, których populacyjny wskaźnik śmiertelności z powodu raka piersi jest wyższy niż białych kobiet. W porównaniu z białymi kobietami, czarne kobiety mają o 42% wyższy wskaźnik śmiertelności z powodu raka piersi i dwukrotnie wyższą zachorowalność na biologicznie agresywną chorobę potrójnie ujemną. Ponadto American Cancer Society poinformowało, że czarne kobiety są znacznie bardziej narażone na śmierć z powodu raka piersi niż kobiety białe, a różnica ta wzrosła z biegiem czasu.

Przez dziesięciolecia naukowcy przypisywali wyższe wskaźniki śmiertelności czynnikom społeczno-ekonomicznym, takim jak nieodpowiednie ubezpieczenie zdrowotne, mniej lat nauki i niższe dochody. Jednak badania potwierdzają obecnie hipotezę, że różnice w biologii guza wśród czarnych kobiet mogą mieć większy wpływ na odpowiedź na leczenie i wyniki. Niektóre rozbieżności są funkcją stresorów środowiskowych, na które wpływa rasa, które wpływają na biologię. Wskaźnik masy ciała (BMI), otyłość i wskaźniki cukrzycy są wyższe u Afroamerykanów. Otyłość wiąże się ze zwiększonym o 35% do 40% ryzykiem nawrotu raka piersi i zgonu, a tym samym gorszymi wynikami przeżycia. To powiązanie jest najwyraźniej ustalone w przypadku raka piersi z dodatnim receptorem estrogenu, przy czym związek w podtypach potrójnie ujemnych i nadeksprymujących receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 jest mniej dobrze ustalony. Zidentyfikowano szereg mechanizmów biologicznych, które mogą leżeć u podstaw tego związku. We wczesnej metaanalizie oceniającej BMI i ryzyko raka piersi autorzy stwierdzili, że każdy wzrost BMI o 5 kg/m2 wiązał się z 12% wzrostem ryzyka raka piersi u kobiet po menopauzie. Zapalne i hormonalne skutki otyłości, głównego czynnika ryzyka cukrzycy typu 2 (T2DM), zostały zaproponowane jako główne mechanizmy wyjaśniające powiązania między cukrzycą a rakiem.

Około 10% wszystkich nowotworów u kobiet można przynajmniej częściowo przypisać otyłości, przy czym niektóre rodzaje nowotworów wykazują jeszcze silniejszy związek między nadwagą a ryzykiem zachorowania na raka. Wśród nich jest rak piersi i okrężnicy, w których otyłość sprzyja pojawianiu się guza, progresji i przerzutom w modelach gryzoni iu ludzi. Otyłość wiąże się z podwyższonym poziomem insuliny i zwiększoną opornością na insulinę. Insulina, członek rodziny czynników wzrostu, która obejmuje insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF)-I i IGF-II, wywiera działanie mitogenne na prawidłowe i złośliwe komórki nabłonka sutka, działając poprzez receptory insuliny i IGF-I. Insulinooporność może prowadzić do kompensacyjnej hiperinsulinemii, która zwiększa wiązanie krzyżowe insuliny z receptorami insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1) wyrażanymi na komórkach nabłonka sutka. Ponadto hiperinsulinemia może również przyspieszać patogenezę raka piersi poprzez stymulację wątrobowej syntezy IGF-1 i hamowanie wątrobowej ekspresji receptorów IGF-1, prowadząc do wzrostu poziomu krążącego IGF-1. Zakłócanie sygnalizacji insuliny może spowolnić wzrost guza, podczas gdy aktywacja receptora insuliny może sprzyjać progresji nowotworu.

Hiperinsulinemia, która występuje w wyniku insulinooporności wywołanej przez lipidy i może również przyspieszać jej postęp, jest jednym z wielu przypuszczalnych powiązań, które mogą wyjaśniać związek między otyłością a rakiem. Insulina promuje podział komórek nowotworowych in vitro, a stężenia insuliny w osoczu są niezależnie skorelowane ze zwiększonym ryzykiem i przyspieszoną progresją raka piersi i jelita grubego. Wysoki poziom insuliny na czczo identyfikuje kobiety ze złymi wynikami, u których należy zbadać bardziej skuteczne strategie leczenia. Czarne kobiety są dwa razy bardziej narażone na stan przedcukrzycowy i cukrzycę typu 2 niż białe kobiety; lepsze monitorowanie poziomu cukru we krwi i insuliny w celu identyfikacji kobiet ze stanem przedcukrzycowym może zapewnić możliwości zmniejszenia częstości występowania raka piersi ER-ujemnego. Cykl chemioterapii trwający od 12 do 18 tygodni wydaje się statystycznie istotnie zwiększać zespół metaboliczny (MetS) i powiązane antropometryczne, biomarkery metabolizmu glukozy i stany zapalne u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium bez wcześniej istniejącego MetS. Interwencje związane ze stylem życia, takie jak dieta i ćwiczenia fizyczne, mogą stanowić zapobiegawcze podejście do stosowania podczas chemioterapii w celu ograniczenia wystąpienia MetS u pacjentów z rakiem piersi.

Rak piersi (BC) jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych występujących u kobiet. Utrata masy ciała i interwencje dotyczące stylu życia, a także metformina i inne terapie ukierunkowane na otyłość to obiecujące możliwości wymagające dalszych badań u kobiet z rakiem piersi. Metformina, doustny lek uwrażliwiający na insulinę, jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu T2DM. Metformina jest środkiem biguanidowym, który zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie, zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych w wątrobie, zmniejsza stan zapalny i poprawia obwodową wrażliwość na insulinę. Czynności te zmniejszają poziomy glukozy i insuliny w krążeniu, chociaż dokładne mechanizmy, dzięki którym metformina osiąga te efekty, nie są dobrze poznane. We wcześniejszych badaniach klinicznych podwyższony poziom insuliny wiązał się z gorszymi wynikami u pacjentów z rakiem piersi; wykazano, że stosowanie metforminy u kobiet z rakiem piersi we wczesnym stadium zmniejsza poziom insuliny. Metformina może wpływać na proliferację raka piersi w zależności od insulinooporności kobiety, przy czym zmniejszenie proliferacji występuje u kobiet z podwyższonym wskaźnikiem oceny modelu homeostazy (większa insulinooporność). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej był trzykrotnie wyższy u kobiet otrzymujących leczenie neoadjuwantowe we wczesnym stadium raka piersi z metforminą niż u kobiet otrzymujących leczenie neoadiuwantowe bez metforminy. Wykazano również, że metformina ma działanie antyproliferacyjne in vitro wobec wielu linii komórek nowotworowych . Wczesna metaanaliza przeprowadzona na pacjentach z cukrzycą typu 2 przyjmujących metforminę z rakiem wykazała 31% zmniejszenie częstości występowania nowych nowotworów, w tym trzustki, jelita grubego, piersi i płuc. Niedawne metaanalizy potwierdzają, że osoby z cukrzycą typu 2, u których występuje również rak płuca, jelita grubego i wątroby, uzyskują znaczące korzyści w zakresie przeżycia w zakresie wyników klinicznych, jeśli są również leczone metforminą. Pacjenci z rakiem piersi odnieśli korzyść z leczenia metforminą pod względem przeżycia całkowitego (całkowitego przeżycia lub szansy na przeżycie po rozpoznaniu). Dane z wcześniej przeprowadzonych badań wykazały, że metformina zmniejsza częstość występowania raka i zgonów związanych z rakiem u pacjentów z cukrzycą. Komórkowy metabolizm glukozy jest ściśle powiązany z proliferacją i rozwojem raka piersi. Kilka badań sugerowało, że metformina zmniejsza częstość występowania raka piersi u pacjentów z T2DM. Komórki nowotworowe wykazują zwiększone wychwytywanie i metabolizm glukozy oraz preferują glikolizę zamiast OXPHOS, co nazywa się „efektem Warburga”. Odnotowaną specjalnością metforminy jest obniżanie poziomu glukozy, ograniczając w ten sposób dostępność energii dla komórek nowotworowych. Wykazano również, że metformina zmniejsza ekspresję FAS, niezbędnego składnika szlaku syntezy kwasów tłuszczowych, wpływając w ten sposób na przeżycie komórek nowotworowych. Metformina wpływa na kinazę białkową aktywowaną przez AMP, która wpływa na wytwarzanie energii w mitochondriach i może pozbawić złośliwe, niewydajne komórki energii, a tym samym zmniejszyć ich potencjalne tempo wzrostu. Chociaż niektóre obserwacje [z metforminą] sugerują nie tylko [zapobieganie] postępowi raka, ale częstość występowania raka, co może sugerować szersze skutki niż tylko pozbawienie energii. Równolegle z tymi danymi istnieją odkrycia eksperymentalne, które potwierdzają bezpośredni wpływ metforminy na określone szlaki, które pośredniczą lub promują raka. Zarówno na modelach zwierzęcych, jak i liniach komórkowych wykazano, że metformina może hamować niektóre kluczowe etapy, które są ważne dla wzrostu guza, takie jak promowanie wzrostu, ruchliwości, inwazji i migracji komórek. Odkrycia te dostarczają nam nowych informacji na temat stosowania metforminy w połączeniu z innymi lekami w leczeniu nowotworów.

Badania epidemiologiczne sugerują, że stosowanie metforminy może wiązać się zarówno ze zmniejszeniem zachorowalności na raka, jak i śmiertelności. W badaniu Tesneg i współpracownicy przeanalizowali dane 493 704 mężczyzn i 502 139 kobiet bez raka okrężnicy objętych krajowym ubezpieczeniem zdrowotnym w latach 2003-2005, oceniając, czy stosowanie metforminy miało działanie ochronne. Chociaż pacjenci z cukrzycą mieli większe ryzyko zachorowania na raka okrężnicy, według naukowców pacjenci, którym podawano metforminę, mieli o 27% mniejsze ryzyko. Porównując pacjentów z cukrzycą krócej niż 1 rok, od 1 roku do 2 lat i co najmniej 3 lata z pacjentami bez cukrzycy, skorygowane RR wyniosły 1,308 (95% CI, 1,02-1,679), 1,087 (95% CI, 0,9-1,313) i 1,185 (95% CI, 1,055-1,33), odpowiednio. Według naukowców czas stosowania metforminy wykazywał odwrotną tendencję, z RR wynoszącym 0,643 (95% CI, 0,49-0,845) u osób stosujących metforminę przez co najmniej 3 lata w porównaniu z osobami niestosującymi metforminy. Postawiono hipotezę, że istnieje kilka mechanizmów wyjaśniających, co może się dziać. Najbardziej znaną teorią jest pomysł, że metformina aktywuje specyficzną kinazę białkową, która zmniejsza szlak sygnałowy mTOR, który jest ważny dla metabolizmu komórek nowotworowych. Mówiąc szerzej, istnieją pewne dowody na to, że sama insulina – i związane z nią szlaki – mogą promować nowotwory. Istnieje myśl, że metformina moduluje insulinę i uwrażliwia komórki na insulinę, co może mieć coś wspólnego z jej działaniem. Naszym celem jest wyjaśnienie, czy metformina jest skuteczna w poprawie oporności na insulinę u czarno-białych kobiet z rakiem piersi i czy różnice rasowe w rokowaniu raka piersi można częściowo wytłumaczyć różnicami w insulinooporności przed rozpoznaniem, które są poprawiane dzięki terapii metforminą.