Použití metforminu ke snížení rozdílů u nově diagnostikované rakoviny prsu (METBC)

I když výzkum rakoviny vedl k pokročilejším, cíleným léčbám rakoviny než kdykoli předtím, ne všichni pacienti jsou schopni sklízet výhody tohoto úsilí, jak dokazují jejich trvale horší výsledky přežití, nedostatek přírůstku do klinických studií a nižší míra genetické testování. Podle American Cancer Society mají černí pacienti nejvyšší úmrtnost a nejkratší dobu přežití ze všech rasových nebo etnických skupin v USA u většiny rakovin. Černošští jedinci s rakovinou mají o 25 % vyšší pravděpodobnost, že zemřou na svou nemoc, než bílí pacienti. Přestože tento rozdíl přetrvává napříč typy nádorů, je zvláště patrný mezi černoškami, jejichž populační úmrtnost na rakovinu prsu je vyšší než u bílých žen. Ve srovnání s bílými ženami mají černošky o 42 % vyšší úmrtnost na rakovinu prsu a dvojnásobně vyšší výskyt biologicky agresivních triple-negativních onemocnění. American Cancer Society navíc uvedla, že černošky mají výrazně vyšší pravděpodobnost úmrtí na rakovinu prsu než bílé ženy, což je rozdíl, který se postupem času zvětšuje.

Po desetiletí výzkumníci připisovali vyšší úmrtnost socioekonomickým faktorům, jako je nedostatečné zdravotní pojištění, méně let vzdělání a nižší příjem. Výzkum však nyní podporuje hypotézu, že biologické nádorové rozdíly mezi černoškami by mohly mít větší dopad na reakci na léčbu a výsledky. Některé rozdíly jsou funkcí environmentálních stresorů ovlivněných rasou, které ovlivňují biologii. Index tělesné hmotnosti (BMI), obezita a míra cukrovky jsou u Afroameričanů vyšší. Obezita je spojena s 35% až 40% zvýšeným rizikem recidivy a úmrtí rakoviny prsu, a tudíž horšími výsledky přežití. Tato souvislost je nejjasněji prokázána u rakoviny prsu s pozitivním estrogenovým receptorem, přičemž vztah u podtypů s nadměrnou expresí receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru je méně dobře prokázaný. Byla identifikována řada biologických mechanismů, které mohou být základem této asociace. V časné metaanalýze hodnotící BMI a riziko rakoviny prsu autoři zjistili, že každé zvýšení BMI o 5 kg/m2 bylo spojeno s 12% zvýšením rizika rakoviny prsu u žen po menopauze. Zánětlivé a endokrinní účinky obezity, hlavního rizikového faktoru pro diabetes 2. typu (T2DM), byly navrženy jako centrální mechanismy vysvětlující souvislosti mezi diabetem a rakovinou.

Přibližně ~ 10 % všech rakovin u žen lze přičíst alespoň částečně obezitě, přičemž některé typy nádorů vykazují ještě silnější vztah mezi nadváhou a rizikem rakoviny. Mezi ně patří rakovina prsu a tlustého střeva, u kterých obezita podporuje výskyt, progresi a metastázy nádoru u modelů na hlodavcích a u lidských pacientů. Obezita je spojena se zvýšenou hladinou inzulínu a zvýšenou inzulínovou rezistencí. Inzulín, člen rodiny růstových faktorů, která zahrnuje inzulinu podobný růstový faktor (IGF)-I a IGF-II, má mitogenní účinky na normální a maligní epiteliální buňky prsu, přičemž působí prostřednictvím inzulínu a receptorů IGF-I. Inzulínová rezistence by mohla vést ke kompenzační hyperinzulinémii, která zvyšuje křížovou vazbu inzulínu na receptory inzulínu podobného růstového faktoru-1 (IGF-1) exprimované na buňkách prsního epitelu. Kromě toho může hyperinzulinémie také urychlit patogenezi rakoviny prsu stimulací syntézy IGF-1 v játrech a inhibicí exprese receptorů IGF-1 v játrech, což vede ke zvýšené hladině cirkulujícího IGF-1. Interference s inzulínovou signalizací může zpomalit růst nádoru, zatímco aktivace inzulínového receptoru může podporovat progresi nádoru.

Hyperinzulinémie, která se vyskytuje jako důsledek inzulínové rezistence indukované lipidy a může také urychlit její progresi, je jedním z mnoha domnělých vazeb, které mohou vysvětlit souvislost mezi obezitou a rakovinou. Inzulín podporuje dělení nádorových buněk in vitro a plazmatické koncentrace inzulínu nezávisle korelují se zvýšeným rizikem a zrychlenou progresí rakoviny prsu a tlustého střeva. Vysoké hladiny inzulinu nalačno identifikují ženy se špatnými výsledky, u kterých by měly být prozkoumány účinnější léčebné strategie. U černošek je dvakrát vyšší pravděpodobnost prediabetu a diabetu 2. typu než u bílých žen; zlepšené monitorování hladin krevního cukru a inzulínu k identifikaci žen s prediabetem by mohlo poskytnout příležitosti ke snížení výskytu ER-negativní rakoviny prsu. Zdá se, že 12- až 18-týdenní kúra chemoterapie statisticky významně zvyšuje metabolický syndrom (MetS) a související antropometrie, biomarkery metabolismu glukózy a zánět u pacientek s časným stádiem karcinomu prsu bez preexistujícího MetS. Intervence životního stylu, jako je dieta a cvičení, mohou být preventivními přístupy pro použití během chemoterapie ke snížení nástupu MetS u pacientů s rakovinou prsu.

Rakovina prsu (BC) je jednou z nejčastějších malignit vyskytujících se u žen. Hubnutí a zásahy do životního stylu, stejně jako metformin a další terapie zaměřené na obezitu, jsou slibnými cestami, které vyžadují další studium u žen s rakovinou prsu. Perorální inzulin-senzibilizující lék metformin je terapeutikum první volby v léčbě T2DM. Metformin je biguanidová látka, která snižuje produkci glukózy v játrech, zvyšuje oxidaci mastných kyselin v játrech, snižuje zánět a zlepšuje periferní citlivost na inzulín. Tyto aktivity snižují hladinu glukózy a inzulínu v oběhu, ačkoli přesné mechanismy, kterými metformin dosahuje těchto účinků, nejsou dobře známy. V předchozích klinických studiích byly zvýšené hladiny inzulínu spojeny s horšími výsledky u pacientek s rakovinou prsu; bylo prokázáno, že užívání metforminu u žen s raným stádiem rakoviny prsu snižuje hladiny inzulínu. Metformin může ovlivnit proliferaci rakoviny prsu v závislosti na inzulínové rezistenci ženy, přičemž snížená proliferace se vyskytuje u žen se zvýšeným indexem hodnocení modelu homeostázy (více inzulínové rezistence). Míra úplné patologické odpovědi byla třikrát vyšší u žen, které dostávaly neoadjuvantní léčbu pro časné stadium karcinomu prsu plus metformin, než u žen, které dostávaly neoadjuvantní léčbu bez metforminu. Bylo také prokázáno, že metformin má antiproliferativní aktivitu in vitro proti mnoha liniím rakovinných buněk . Časná metaanalýza provedená u pacientů s T2DM užívajících metformin s rakovinou uváděla 31% snížení výskytu nových rakovin včetně slinivky břišní, kolorektálního karcinomu, prsu a plic. Nedávné metaanalýzy potvrzují, že jedinci s T2DM, kteří mají také plicní, kolorektální a jaterní karcinom, získávají významný přínos pro přežití, pokud jde o klinické výsledky, pokud jsou také léčeni metforminem. Pacienti s rakovinou prsu měli prospěch z léčby metforminem, pokud jde o přežití ze všech příčin (celkové přežití nebo šance na přežití po diagnóze). Údaje z dříve provedených studií ukázaly, že metformin snížil výskyt rakoviny a úmrtí souvisejících s rakovinou u pacientů s diabetem. Buněčný metabolismus glukózy je úzce spojen s proliferací a rozvojem rakoviny prsu. Několik studií naznačilo, že metformin snižuje výskyt rakoviny prsu u pacientů s T2DM. Rakovinné buňky vykazují zvýšený příjem glukózy a metabolismus a preferují glykolýzu před OXPHOS, což se nazývá „Warburgův efekt“. Známou specialitou metforminu je snížení hladiny glukózy, čímž se omezuje dostupnost energie pro rakovinné buňky. Bylo také prokázáno, že metformin snižuje expresi FAS, základní součást dráhy syntézy mastných kyselin, a tak ovlivňuje přežití rakovinných buněk. Metformin ovlivňuje AMP-aktivovanou proteinkinázu, která ovlivňuje tvorbu mitochondriální energie a může připravit maligní, neefektivní buňky o energii, a proto snížit jejich potenciální rychlost růstu. Ačkoli některá pozorování [s metforminem] naznačují nejen [zabránění] progresi rakoviny, ale i výskyt rakoviny, což by mohlo naznačovat širší účinky než pouhou energetickou deprivaci. Paralelně s těmito údaji existují experimentální zjištění, která podporují přímý účinek metforminu na specifické dráhy, které zprostředkovávají nebo podporují rakovinu. Jak na zvířecích modelech, tak na buněčných liniích bylo prokázáno, že metformin může inhibovat některé klíčové kroky, které jsou důležité pro růst nádorů, jako je podpora růstu buněk, motilita, invaze a migrace. Tato zjištění nám poskytují nový pohled na použití metforminu v kombinaci s jinými léky k léčbě nádorů.

Epidemiologické studie naznačují, že užívání metforminu může být spojeno se snížením incidence rakoviny i úmrtnosti. Ve studii Tesneg a kolegové analyzovali údaje od 493 704 mužů a 502 139 žen bez rakoviny tlustého střeva hrazených národním zdravotním pojištěním v letech 2003 až 2005, přičemž posuzovali, zda má užívání metforminu ochranný účinek. Ačkoli pacienti s diabetem měli vyšší riziko vzniku rakoviny tlustého střeva, pacienti, kterým byl přiřazen metformin, měli podle výzkumníků o 27 % nižší riziko. Při srovnání pacientů s diabetem po dobu kratší než 1 rok, mezi 1 a 2 lety a alespoň 3 roky s pacienty bez diabetu byly upravené RR 1,308 (95% CI, 1,02-1,679), 1,087 (95% CI, 0,9-1,313) a 1,185 (95% CI, 1,055-1,33), respektive. Délka užívání metforminu vykazovala podle výzkumníků inverzní trend s RR 0,643 (95% CI, 0,49-0,845) u uživatelů po dobu alespoň 3 let oproti neuživatelům. Bylo navrženo několik mechanismů, které mají vysvětlit, co se může stát. Nejvýraznější teorií je myšlenka, že metformin aktivuje specifickou proteinkinázu, která downreguluje signální dráhu mTOR, která je důležitá pro metabolismus nádorových buněk. Obecněji řečeno, existují určité důkazy, že samotný inzulín – a dráhy související s inzulínem – mohou podporovat rakovinu. Existuje názor, že metformin moduluje inzulín a senzibilizuje buňky na inzulín, a to může mít také něco společného s jeho účinky. Naším cílem je objasnit, zda je metformin účinný při zlepšování inzulinové rezistence u černých a bílých žen s rakovinou prsu a zda lze rasové rozdíly v prognóze karcinomu prsu částečně vysvětlit rozdíly v inzulinové rezistenci před diagnózou, které se léčbou metforminem zlepšují.