Использование метформина для уменьшения различий при недавно диагностированном раке молочной железы (METBC)

Несмотря на то, что исследования рака привели к более совершенным, целенаправленным методам лечения рака, чем когда-либо прежде, не все пациенты могут воспользоваться преимуществами этих усилий, о чем свидетельствуют их постоянно худшие результаты выживаемости, отсутствие участия в клинических испытаниях и более низкие показатели генетическое тестирование. По данным Американского онкологического общества, у чернокожих пациентов самый высокий уровень смертности и самая короткая продолжительность выживания среди всех расовых или этнических групп в США для большинства видов рака. У чернокожих больных раком вероятность умереть от болезни на 25% выше, чем у белых пациентов. Несмотря на то, что это неравенство сохраняется для разных типов опухолей, это неравенство особенно очевидно среди чернокожих женщин, у которых уровень смертности от рака молочной железы в популяции выше, чем у белых женщин. По сравнению с белыми женщинами, у чернокожих женщин уровень смертности от рака молочной железы выше на 42% и в два раза выше частота биологически агрессивного трижды негативного заболевания. Кроме того, Американское онкологическое общество сообщило, что чернокожие женщины значительно чаще умирают от рака груди, чем белые женщины, и это неравенство со временем увеличивается.

На протяжении десятилетий исследователи связывали более высокие показатели смертности с социально-экономическими факторами, такими как неадекватное медицинское страхование, меньшее количество лет образования и более низкий доход. Тем не менее, исследования в настоящее время подтверждают гипотезу о том, что биологические различия опухолей среди чернокожих женщин могут иметь большее влияние на реакцию на лечение и результаты. Некоторые различия являются функцией стрессоров окружающей среды, на которые влияет раса, влияющая на биологию. Индекс массы тела (ИМТ), ожирение и заболеваемость диабетом выше у афроамериканцев. Ожирение связано с повышением риска рецидива и смерти от рака молочной железы на 35-40% и, следовательно, более плохими результатами выживаемости. Эта связь наиболее четко установлена ​​для рака молочной железы, положительного по рецептору эстрогена, при этом взаимосвязь в подтипах трижды отрицательного и сверхэкспрессирующего рецептора эпидермального фактора роста человека 2 установлена ​​менее четко. Был идентифицирован ряд биологических механизмов, которые могут лежать в основе этой ассоциации. В раннем мета-анализе, оценивающем ИМТ и риск рака молочной железы, авторы обнаружили, что каждые 5 кг/м2 увеличения ИМТ были связаны с увеличением риска рака молочной железы на 12% у женщин в постменопаузе. Воспалительные и эндокринные эффекты ожирения, основного фактора риска развития диабета 2 типа (СД2), были предложены в качестве центральных механизмов, объясняющих связь между диабетом и раком.

Приблизительно ~ 10% всех раковых заболеваний у женщин хотя бы частично связаны с ожирением, при этом некоторые типы опухолей демонстрируют еще более сильную связь между избыточным весом и риском развития рака. Среди них рак молочной железы и толстой кишки, при котором ожирение способствует появлению, прогрессированию и метастазированию опухоли на моделях грызунов и у пациентов-людей. Ожирение связано с повышенным уровнем инсулина и повышенной резистентностью к инсулину. Инсулин, член семейства факторов роста, которое включает инсулиноподобный фактор роста (IGF)-I и IGF-II, оказывает митогенное действие на нормальные и злокачественные эпителиальные клетки молочной железы, действуя через рецепторы инсулина и IGF-I. Инсулинорезистентность может привести к компенсаторной гиперинсулинемии, которая усиливает перекрестное связывание инсулина с рецепторами инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), экспрессируемыми на эпителиальных клетках молочной железы. Кроме того, гиперинсулинемия может также ускорять патогенез рака молочной железы за счет стимуляции синтеза IGF-1 в печени и ингибирования экспрессии рецепторов IGF-1 в печени, что приводит к повышению уровня циркулирующего IGF-1. Вмешательство в передачу сигналов инсулина может замедлить рост опухоли, в то время как активация рецептора инсулина может способствовать прогрессированию опухоли.

Гиперинсулинемия, возникающая как следствие индуцированной липидами резистентности к инсулину и способная также ускорять ее прогрессирование, является одним из многих предполагаемых звеньев, которые могут объяснить связь между ожирением и раком. Инсулин способствует делению опухолевых клеток in vitro, а концентрация инсулина в плазме независимо коррелирует с повышенным риском и ускоренным прогрессированием рака молочной железы и толстой кишки. Высокий уровень инсулина натощак выявляет женщин с плохими исходами, у которых следует изучить более эффективные стратегии лечения. Чернокожие женщины в два раза чаще страдают предиабетом и диабетом 2 типа, чем белые женщины; улучшенный мониторинг уровня сахара и инсулина в крови для выявления женщин с преддиабетом может предоставить возможности для снижения заболеваемости ER-отрицательным раком молочной железы. Курс химиотерапии продолжительностью от 12 до 18 недель, по-видимому, статистически значимо увеличивает метаболический синдром (МС) и связанные с ним антропометрические показатели, биомаркеры метаболизма глюкозы и воспаление у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии без ранее существовавшего метаболического синдрома. Вмешательства в образ жизни, такие как диета и физические упражнения, могут быть профилактическими подходами для использования во время химиотерапии, чтобы уменьшить начало метаболического синдрома у пациентов с раком молочной железы.

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее частых злокачественных новообразований, встречающихся у женщин. Вмешательства по снижению веса и изменению образа жизни, а также метформин и другие методы лечения ожирения являются многообещающими направлениями, которые требуют дальнейшего изучения у женщин с раком молочной железы. Пероральный инсулинсенсибилизирующий препарат метформин является терапевтическим средством первой линии при лечении СД2. Метформин является бигуанидным агентом, который снижает выработку глюкозы в печени, увеличивает окисление жирных кислот в печени, уменьшает воспаление и улучшает периферическую чувствительность к инсулину. Эти действия снижают уровни циркулирующей глюкозы и инсулина, хотя точные механизмы, с помощью которых метформин достигает этих эффектов, недостаточно изучены. В предыдущих клинических исследованиях повышенный уровень инсулина был связан с более неблагоприятными исходами у пациентов с раком молочной железы; Было показано, что использование метформина у женщин с раком молочной железы на ранней стадии снижает уровень инсулина. Метформин может влиять на пролиферацию рака молочной железы в зависимости от резистентности женщины к инсулину, при этом снижение пролиферации происходит у женщин с повышенным индексом оценки модели гомеостаза (более резистентной к инсулину). Частота патологического полного ответа была в три раза выше у женщин, получавших неоадъювантную терапию рака молочной железы на ранней стадии в сочетании с метформином, чем у женщин, получавших неоадъювантную терапию без метформина. . Ранний метаанализ, проведенный у пациентов с СД2, принимавших метформин с раком, показал снижение на 31% частоты новых видов рака, включая рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак молочной железы и легких. Недавние мета-анализы подтверждают, что люди с СД2, у которых также есть рак легких, колоректальный рак и рак печени, получают значительные преимущества в выживаемости в отношении клинических исходов, если они также принимают метформин. Пациенты с раком молочной железы получили пользу от лечения метформином с точки зрения выживаемости по всем причинам (общая выживаемость или шанс остаться в живых после постановки диагноза). Данные ранее проведенных исследований показали, что метформин снижает заболеваемость раком и смертность от рака у пациентов с диабетом. Метаболизм глюкозы в клетках тесно связан с пролиферацией и развитием рака молочной железы. Несколько исследований показали, что метформин снижает заболеваемость раком молочной железы у пациентов с СД2. Раковые клетки демонстрируют повышенное поглощение и метаболизм глюкозы и предпочитают гликолиз OXPHOS, что называется «эффектом Варбурга». Отмеченная особенность метформина заключается в снижении уровня глюкозы, тем самым ограничивая доступность энергии для раковых клеток. Также было показано, что метформин снижает экспрессию FAS, важного компонента пути синтеза жирных кислот, что влияет на выживаемость раковых клеток. Метформин воздействует на AMP-активированную протеинкиназу, которая влияет на выработку митохондриальной энергии и может лишать злокачественные, неэффективные клетки энергии и, следовательно, снижать их потенциальную скорость роста. Хотя некоторые наблюдения [с метформином] подразумевают не только [предотвращение] прогрессирования рака, но и возникновение рака, что может свидетельствовать о более широких эффектах, чем просто лишение энергии. Параллельно с этими данными есть экспериментальные данные, подтверждающие прямое влияние метформина на определенные пути, которые опосредуют или способствуют раку. Как на животных моделях, так и на клеточных линиях было показано, что метформин может ингибировать некоторые ключевые этапы, важные для роста опухолей, такие как стимулирование роста клеток, подвижность, инвазия и миграция. Эти результаты дают нам новое представление об использовании метформина в сочетании с другими препаратами для лечения опухолей.

Эпидемиологические исследования показывают, что использование метформина может быть связано как со снижением заболеваемости раком, так и со снижением смертности. В исследовании Теснег и его коллеги проанализировали данные 493 704 мужчин и 502 139 женщин без рака толстой кишки, охваченных национальным медицинским страхованием с 2003 по 2005 год, оценивая, оказывает ли использование метформина защитный эффект. По данным исследователей, хотя у пациентов с диабетом был более высокий риск развития рака толстой кишки, у пациентов, получавших метформин, риск был снижен на 27%. При сравнении пациентов с диабетом менее 1 года, от 1 до 2 лет и не менее 3 лет с пациентами без диабета скорректированные ОР составили 1,308 (95% ДИ, 1,02-1,679), 1,087 (95% ДИ, 0,9-1,313) и 1,185 (95% ДИ, 1,055-1,33), соответственно. Продолжительность использования метформина показала обратную тенденцию, согласно исследователям, с ОР 0,643 (95% ДИ, 0,49-0,845) у пользователей в течение как минимум 3 лет по сравнению с теми, кто не принимал. Было выдвинуто несколько гипотез, объясняющих происходящее. Наиболее известной теорией является идея о том, что метформин активирует специфическую протеинкиназу, которая подавляет сигнальный путь mTOR, важный для метаболизма опухолевых клеток. В более широком смысле, есть некоторые доказательства того, что сам инсулин и связанные с инсулином пути могут способствовать развитию рака. Есть мнение, что метформин действительно модулирует инсулин и повышает чувствительность клеток к инсулину, и это также может иметь какое-то отношение к его эффектам. Наша цель состоит в том, чтобы выяснить, эффективен ли метформин в улучшении резистентности к инсулину у чернокожих и белых женщин с раком молочной железы, и можно ли частично объяснить расовые различия в прогнозе рака молочной железы различиями в резистентности к инсулину до диагностики, которые улучшаются при терапии метформином.