Verwendung von Metformin zur Verringerung von Unterschieden bei neu diagnostiziertem Brustkrebs (METBC)

Auch wenn die Krebsforschung zu fortschrittlicheren, zielgerichteteren Krebsbehandlungen als je zuvor geführt hat, können nicht alle Patienten von den Vorteilen dieser Bemühungen profitieren, wie die anhaltend schlechteren Überlebensergebnisse, die fehlende Teilnahme an klinischen Studien und die niedrigeren Raten von Krebs zeigen Gentest. Laut der American Cancer Society haben schwarze Patienten bei den meisten Krebsarten die höchsten Sterblichkeitsraten und die kürzeste Überlebensdauer aller Rassen oder ethnischen Gruppen in den USA. Schwarze Menschen mit Krebs sterben mit 25 % höherer Wahrscheinlichkeit an ihrer Krankheit als weiße Patienten. Obwohl diese Ungleichheit bei allen Tumorarten fortbesteht, ist sie besonders deutlich bei schwarzen Frauen, deren bevölkerungsbezogene Brustkrebs-Sterblichkeitsrate höher ist als bei weißen Frauen. Im Vergleich zu weißen Frauen haben schwarze Frauen eine um 42 % höhere Sterblichkeitsrate bei Brustkrebs und eine zweifach höhere Inzidenz biologisch aggressiver dreifach negativer Erkrankungen. Darüber hinaus berichtete die American Cancer Society, dass schwarze Frauen signifikant häufiger an Brustkrebs sterben als weiße Frauen, eine Ungleichheit, die im Laufe der Zeit zugenommen hat.

Forscher führten jahrzehntelang höhere Sterblichkeitsraten auf sozioökonomische Faktoren wie unzureichende Krankenversicherung, weniger Bildungsjahre und niedrigeres Einkommen zurück. Die Forschung unterstützt jedoch jetzt die Hypothese, dass tumorbiologische Unterschiede bei schwarzen Frauen einen größeren Einfluss auf das Ansprechen auf die Behandlung und die Ergebnisse haben könnten. Einige Unterschiede sind eine Funktion von Umweltstressoren, die von der Rasse beeinflusst werden und die Biologie beeinflussen. Body-Mass-Index (BMI), Fettleibigkeit und Diabetesraten sind bei Afroamerikanern höher. Adipositas ist mit einem um 35 % bis 40 % erhöhten Risiko für das Wiederauftreten und Sterben von Brustkrebs und damit schlechteren Überlebenschancen verbunden. Diese Assoziation ist am deutlichsten für Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs etabliert, wobei die Beziehung bei dreifach negativen und humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2-überexprimierenden Subtypen weniger gut etabliert ist. Es wurde eine Reihe biologischer Mechanismen identifiziert, die dieser Assoziation zugrunde liegen könnten. In einer frühen Metaanalyse zur Bewertung des BMI und des Brustkrebsrisikos stellten die Autoren fest, dass jede Erhöhung des BMI um 5 kg/m2 mit einem um 12 % erhöhten Brustkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen verbunden war. Die entzündlichen und endokrinen Wirkungen von Fettleibigkeit, einem Hauptrisikofaktor für Typ-2-Diabetes (T2DM), wurden als zentrale Mechanismen vorgeschlagen, die Zusammenhänge zwischen Diabetes und Krebs erklären.

Etwa 10 % aller Krebserkrankungen bei Frauen sind zumindest teilweise auf Fettleibigkeit zurückzuführen, wobei bei bestimmten Tumorarten ein noch stärkerer Zusammenhang zwischen Übergewicht und Krebsrisiko besteht. Dazu gehören Brust- und Dickdarmkrebs, bei denen Fettleibigkeit das Auftreten, Fortschreiten und die Metastasierung von Tumoren in Nagetiermodellen und bei menschlichen Patienten fördert. Adipositas ist mit erhöhten Insulinspiegeln und erhöhter Insulinresistenz verbunden. Insulin, ein Mitglied einer Familie von Wachstumsfaktoren, die den insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF)-I und IGF-II umfasst, übt mitogene Wirkungen auf normale und bösartige Brustepithelzellen aus, indem es über Insulin- und IGF-I-Rezeptoren wirkt. Eine Insulinresistenz könnte zu einer kompensatorischen Hyperinsulinämie führen, die die Kreuzbindung von Insulin an die Rezeptoren des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) verstärkt, die auf Brustepithelzellen exprimiert werden. Darüber hinaus kann Hyperinsulinämie auch die Pathogenese von Brustkrebs beschleunigen, indem sie die hepatische IGF-1-Synthese stimuliert und die hepatische Expression von IGF-1-Rezeptoren hemmt, was zu einem erhöhten zirkulierenden IGF-1-Spiegel führt. Die Störung der Insulinsignalisierung kann das Tumorwachstum verlangsamen, während die Aktivierung des Insulinrezeptors das Fortschreiten des Tumors fördern kann.

Hyperinsulinämie, die als Folge einer lipidinduzierten Insulinresistenz auftritt und auch deren Fortschreiten beschleunigen kann, ist eine von vielen mutmaßlichen Verbindungen, die den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Krebs erklären könnten. Insulin fördert die Tumorzellteilung in vitro und Plasmainsulinkonzentrationen sind unabhängig voneinander mit einem erhöhten Risiko und einer beschleunigten Progression von Brust- und Dickdarmkrebs korreliert. Hohe Konzentrationen von Nüchterninsulin identifizieren Frauen mit schlechten Ergebnissen, bei denen wirksamere Behandlungsstrategien untersucht werden sollten. Schwarze Frauen haben doppelt so häufig Prädiabetes und Typ-2-Diabetes wie weiße Frauen; Eine verbesserte Überwachung des Blutzucker- und Insulinspiegels zur Identifizierung von Frauen mit Prädiabetes könnte Möglichkeiten zur Verringerung der Inzidenz von ER-negativem Brustkrebs bieten. Eine 12- bis 18-wöchige Chemotherapie scheint das metabolische Syndrom (MetS) und damit verbundene Anthropometrie, Biomarker des Glukosestoffwechsels und Entzündungen bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium ohne vorbestehendes MetS statistisch signifikant zu erhöhen. Lebensstilinterventionen wie Ernährung und Bewegung können präventive Ansätze für den Einsatz während einer Chemotherapie sein, um das Auftreten von MetS bei Patientinnen mit Brustkrebs zu reduzieren.

Brustkrebs (BC) ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen bei Frauen. Gewichtsverlust und Lebensstilinterventionen sowie Metformin und andere auf Fettleibigkeit ausgerichtete Therapien sind vielversprechende Wege, die weitere Studien bei Frauen mit Brustkrebs erfordern. Das orale insulinsensibilisierende Medikament Metformin ist ein Therapeutikum der ersten Wahl bei der Behandlung von T2DM. Metformin ist ein Biguanid-Wirkstoff, der die hepatische Glukoseproduktion reduziert, die hepatische Fettsäureoxidation erhöht, Entzündungen reduziert und die periphere Insulinsensitivität verbessert. Diese Aktivitäten reduzieren die zirkulierenden Glukose- und Insulinspiegel, obwohl die genauen Mechanismen, durch die Metformin diese Wirkungen erreicht, nicht gut verstanden sind. In früheren klinischen Studien wurden erhöhte Insulinspiegel mit schlechteren Ergebnissen bei Patientinnen mit Brustkrebs in Verbindung gebracht; Es wurde gezeigt, dass die Anwendung von Metformin bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium den Insulinspiegel senkt. Metformin kann die Proliferation von Brustkrebs in Abhängigkeit von der Insulinresistenz einer Frau beeinflussen, wobei eine verringerte Proliferation bei Frauen mit einem erhöhten Homöostase-Modellbewertungsindex (höherer Insulinresistenz) auftritt. Die Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens war bei Frauen, die eine neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium plus Metformin erhielten, dreimal höher als bei Frauen, die eine neoadjuvante Therapie ohne Metformin erhielten. Metformin hat auch in vitro eine antiproliferative Aktivität gegen mehrere Krebszelllinien gezeigt . Eine frühe Metaanalyse, die an T2DM-Patienten durchgeführt wurde, die Metformin mit Krebs einnahmen, berichtete von einer 31 %igen Verringerung der Inzidenz neuer Krebsarten, einschließlich Pankreas-, Darm-, Brust- und Lungenkrebs. Jüngste Metaanalysen bestätigen, dass Personen mit T2DM, die auch an Lungen-, Darm- und Leberkrebs leiden, signifikante Überlebensvorteile in Bezug auf die klinischen Ergebnisse erzielen, wenn sie auch Metformin einnehmen. Patientinnen mit Brustkrebs profitierten von der Behandlung mit Metformin im Hinblick auf das Gesamtüberleben (Gesamtüberleben oder Chance, nach der Diagnose am Leben zu bleiben). Daten aus zuvor durchgeführten Studien haben gezeigt, dass Metformin die Inzidenz von Krebs und krebsbedingten Todesfällen bei Patienten mit Diabetes verringert. Der zelluläre Glukosestoffwechsel ist eng mit der Proliferation und Entwicklung von Brustkrebs verknüpft. Mehrere Studien legten nahe, dass Metformin die Inzidenz von Brustkrebs bei T2DM-Patienten reduziert. Krebszellen zeigen eine verbesserte Glukoseaufnahme und einen erhöhten Glukosestoffwechsel und bevorzugen die Glykolyse gegenüber OXPHOS, was als „Warburg-Effekt“ bezeichnet wird. Die bekannte Spezialität von Metformin besteht darin, den Glukosespiegel zu senken und dadurch die Verfügbarkeit von Energie für Krebszellen einzuschränken. Es wurde auch gezeigt, dass Metformin die FAS-Expression, eine wesentliche Komponente des Fettsäuresyntheseweges, verringert und somit das Überleben von Krebszellen beeinflusst. Metformin beeinflusst die AMP-aktivierte Proteinkinase, die die mitochondriale Energieerzeugung beeinflusst und bösartigen, ineffizienten Zellen Energie entziehen und daher ihre potenzielle Wachstumsrate verringern kann. Obwohl einige der Beobachtungen [mit Metformin] nicht nur ein Fortschreiten von Krebs [verhindern], sondern ein Auftreten von Krebs implizieren, könnte dies auf weitreichendere Auswirkungen hindeuten als nur auf Energieentzug. Parallel zu diesen Daten gibt es experimentelle Befunde, die eine direkte Wirkung von Metformin auf bestimmte Signalwege unterstützen, die Krebs vermitteln oder fördern. Sowohl in Tiermodellen als auch in Zelllinien wurde gezeigt, dass Metformin einige der Schlüsselschritte hemmen kann, die für das Wachstum von Tumoren wichtig sind, wie z. B. die Förderung des Zellwachstums, der Beweglichkeit, der Invasion und der Migration. Diese Ergebnisse liefern uns neue Einblicke in die Verwendung von Metformin in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung von Tumoren.

Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Metformin sowohl mit einer verringerten Krebsinzidenz als auch mit einer verringerten Mortalität verbunden sein kann. In einer Studie analysierten Tesneg und Kollegen Daten von 493.704 Männern und 502.139 Frauen ohne Dickdarmkrebs, die von 2003 bis 2005 von der staatlichen Krankenversicherung abgedeckt waren, und bewerteten, ob die Einnahme von Metformin eine schützende Wirkung hatte. Obwohl Patienten mit Diabetes ein höheres Risiko für die Entwicklung von Dickdarmkrebs hatten, hatten Patienten, denen Metformin verabreicht wurde, laut Forschern ein um 27 % geringeres Risiko. Beim Vergleich von Patienten mit Diabetes seit weniger als 1 Jahr, zwischen 1 und 2 Jahren und mindestens 3 Jahren mit Patienten ohne Diabetes betrugen die adjustierten RRs 1,308 (95 % CI, 1,02-1,679), 1,087 (95 % KI, 0,9-1,313) und 1,185 (95 % KI, 1,055-1,33), bzw. Die Dauer der Metforminanwendung zeigte laut Forschern einen umgekehrten Trend mit einem RR von 0,643 (95 % KI, 0,49-0,845) bei Benutzern für mindestens 3 Jahre im Vergleich zu Nichtbenutzern. Einige Mechanismen wurden angenommen, um zu erklären, was passieren könnte. Die prominenteste Theorie ist die Vorstellung, dass Metformin eine spezifische Proteinkinase aktiviert, die den für den Tumorzellstoffwechsel wichtigen mTOR-Signalweg herunterreguliert. Im weiteren Sinne gibt es Hinweise darauf, dass Insulin selbst – und mit Insulin in Verbindung stehende Signalwege – Krebs fördern können. Es gibt den Gedanken, dass Metformin Insulin moduliert und Zellen für Insulin sensibilisiert, und das könnte auch etwas mit seinen Wirkungen zu tun haben. Unser Ziel ist es aufzuklären, ob Metformin bei der Verbesserung der Insulinresistenz bei schwarzen und weißen Frauen mit Brustkrebs wirksam ist oder nicht und ob Rassenunterschiede in der Brustkrebsprognose teilweise durch Unterschiede in der Insulinresistenz vor der Diagnose erklärt werden können, die durch eine Metformintherapie verbessert werden.