Utilisation de la metformine pour réduire les disparités dans le cancer du sein nouvellement diagnostiqué (METBC)

Même si la recherche sur le cancer a conduit à des traitements anticancéreux plus avancés et ciblés que jamais auparavant, tous les patients ne sont pas en mesure de récolter les bénéfices de ces efforts, comme en témoignent leurs résultats de survie toujours plus mauvais, le manque de participation aux essais cliniques et les taux plus faibles de test génétique. Selon l'American Cancer Society, les patients noirs ont les taux de mortalité les plus élevés et la durée de survie la plus courte de tous les groupes raciaux ou ethniques aux États-Unis pour la plupart des cancers. Les personnes noires atteintes d'un cancer sont 25 % plus susceptibles de mourir de leur maladie que les patients blancs. Bien que persistant selon les types de tumeurs, cette disparité est particulièrement évidente chez les femmes noires, dont le taux de mortalité par cancer du sein basé sur la population est plus élevé que celui des femmes blanches. Par rapport aux femmes blanches, les femmes noires ont un taux de mortalité par cancer du sein 42% plus élevé et une incidence deux fois plus élevée de maladies triples négatives biologiquement agressives. De plus, l'American Cancer Society a rapporté que les femmes noires sont beaucoup plus susceptibles de mourir d'un cancer du sein que les femmes blanches, une disparité qui s'est accrue avec le temps.

Pendant des décennies, les chercheurs ont attribué des taux de mortalité plus élevés à des facteurs socio-économiques tels qu'une assurance maladie inadéquate, moins d'années d'éducation et des revenus plus faibles. Cependant, la recherche soutient désormais l'hypothèse selon laquelle les différences biologiques tumorales chez les femmes noires pourraient avoir un impact plus important sur la réponse au traitement et les résultats. Certaines disparités sont fonction de facteurs de stress environnementaux influencés par la race qui affectent la biologie. L'indice de masse corporelle (IMC), l'obésité et les taux de diabète sont plus élevés chez les Afro-Américains. L'obésité est associée à un risque accru de 35 % à 40 % de récidive du cancer du sein et de décès et, par conséquent, à de moins bons résultats en matière de survie. Cette association est plus clairement établie pour le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs, la relation dans les sous-types triple négatif et surexprimant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain étant moins bien établie. Une gamme de mécanismes biologiques pouvant sous-tendre cette association a été identifiée. Dans une première méta-analyse évaluant l'IMC et le risque de cancer du sein, les auteurs ont découvert que chaque augmentation de 5 kg/m2 de l'IMC était associée à une augmentation de 12 % du risque de cancer du sein chez les femmes ménopausées. Les effets inflammatoires et endocriniens de l'obésité, facteur de risque majeur du diabète de type 2 (DT2), ont été proposés comme mécanismes centraux expliquant les associations entre diabète et cancer.

Environ ~ 10% de tous les cancers chez les femmes sont attribuables au moins en partie à l'obésité, certains types de tumeurs présentant une relation encore plus forte entre l'excès de poids et le risque de cancer. Parmi ceux-ci figurent le cancer du sein et du côlon, dans lequel l'obésité favorise l'apparition, la progression et la métastase de la tumeur chez les modèles de rongeurs et chez les patients humains. L'obésité est associée à des niveaux élevés d'insuline et à une résistance accrue à l'insuline. L'insuline, membre d'une famille de facteurs de croissance qui comprend le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF)-I et IGF-II, exerce des effets mitogènes sur les cellules épithéliales mammaires normales et malignes, agissant via les récepteurs de l'insuline et de l'IGF-I. La résistance à l'insuline pourrait conduire à une hyperinsulinémie compensatoire, qui améliore la liaison croisée de l'insuline aux récepteurs du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1) exprimés sur les cellules épithéliales mammaires. De plus, l'hyperinsulinémie peut également accélérer la pathogenèse du cancer du sein en stimulant la synthèse hépatique d'IGF-1 et en inhibant l'expression hépatique des récepteurs d'IGF-1, entraînant une augmentation du taux d'IGF-1 circulant. Interférer avec la signalisation de l'insuline peut ralentir la croissance tumorale tandis que l'activation du récepteur de l'insuline peut favoriser la progression tumorale.

L'hyperinsulinémie, qui survient à la suite d'une résistance à l'insuline induite par les lipides et peut également accélérer sa progression, est l'un des nombreux liens putatifs pouvant expliquer l'association entre l'obésité et le cancer. L'insuline favorise la division des cellules tumorales in vitro et les concentrations plasmatiques d'insuline sont indépendamment corrélées à un risque accru et à une progression accélérée du cancer du sein et du côlon. Des niveaux élevés d'insuline à jeun identifient les femmes dont les résultats sont médiocres chez qui des stratégies de traitement plus efficaces devraient être explorées. Les femmes noires sont deux fois plus susceptibles d'avoir un prédiabète et un diabète de type 2 que les femmes blanches ; une meilleure surveillance de la glycémie et des taux d'insuline pour identifier les femmes atteintes de prédiabète pourrait offrir des opportunités de réduction de l'incidence du cancer du sein ER-négatif. Une chimiothérapie de 12 à 18 semaines semble augmenter de manière statistiquement significative le syndrome métabolique (MetS) et les paramètres anthropométriques associés, les biomarqueurs du métabolisme du glucose et l'inflammation chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce sans MetS préexistant. Les interventions sur le mode de vie telles que l'alimentation et l'exercice peuvent être des approches préventives à utiliser pendant la chimiothérapie pour réduire l'apparition du MetS chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.

Le cancer du sein (CB) est l'une des tumeurs malignes les plus courantes chez les femmes. Les interventions de perte de poids et de style de vie, ainsi que la metformine et d'autres thérapies ciblées sur l'obésité, sont des pistes prometteuses qui nécessitent des études plus approfondies chez les femmes atteintes d'un cancer du sein. La metformine, médicament oral sensibilisant à l'insuline, est un traitement de première ligne dans la prise en charge du DT2. La metformine est un agent biguanide qui réduit la production hépatique de glucose, augmente l'oxydation des acides gras hépatiques, réduit l'inflammation et améliore la sensibilité périphérique à l'insuline. Ces activités réduisent les taux circulants de glucose et d'insuline, bien que les mécanismes exacts par lesquels la metformine réalise ces effets ne soient pas bien compris. Dans des études cliniques antérieures, des niveaux élevés d'insuline étaient associés à de moins bons résultats chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ; il a été démontré que l'utilisation de la metformine chez les femmes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce réduit les niveaux d'insuline. La metformine peut affecter la prolifération du cancer du sein en fonction de la résistance à l'insuline d'une femme, une diminution de la prolifération se produisant chez les femmes ayant un indice d'évaluation du modèle d'homéostasie accru (plus résistant à l'insuline). Le taux de réponse pathologique complète était trois fois plus élevé chez les femmes recevant un traitement néoadjuvant pour un cancer du sein à un stade précoce plus la metformine que chez les femmes recevant un traitement néoadjuvant sans metformine. Il a également été démontré que la metformine a une activité antiproliférative in vitro contre plusieurs lignées de cellules cancéreuses . Une méta-analyse précoce réalisée sur des patients atteints de DT2 prenant de la metformine avec un cancer a rapporté une réduction de 31 % de l'incidence de nouveaux cancers, notamment du pancréas, colorectal, du sein et du poumon. Des méta-analyses récentes confirment que les personnes atteintes de DT2 qui ont également un cancer du poumon, colorectal et du foie tirent des avantages significatifs en termes de survie en ce qui concerne les résultats cliniques si elles sont également sous metformine. Les patientes atteintes d'un cancer du sein ont bénéficié du traitement par la metformine en termes de survie toutes causes confondues (survie globale ou chance de rester en vie après le diagnostic). Les données d'études menées précédemment ont montré que la metformine diminuait l'incidence du cancer et des décès liés au cancer chez les patients diabétiques. Le métabolisme cellulaire du glucose est étroitement lié à la prolifération et au développement du cancer du sein. Plusieurs études ont suggéré que la metformine réduisait l'incidence du cancer du sein chez les patientes atteintes de DT2. Les cellules cancéreuses présentent une absorption et un métabolisme accrus du glucose et préfèrent la glycolyse à l'OXPHOS, appelée «effet Warburg». La spécialité notée de la metformine est de diminuer les niveaux de glucose, limitant ainsi la disponibilité de l'énergie pour les cellules cancéreuses. Il a également été démontré que la metformine diminue l'expression du FAS, un composant essentiel de la voie de synthèse des acides gras, affectant ainsi la survie des cellules cancéreuses. La metformine affecte la protéine kinase activée par l'AMP, qui affecte la génération d'énergie mitochondriale et peut priver d'énergie les cellules malignes inefficaces et donc réduire leur taux de croissance potentiel. Bien que certaines des observations [avec la metformine] impliquent non seulement [la prévention] d'une progression du cancer, mais une incidence du cancer, ce qui pourrait suggérer des effets plus larges que la simple privation d'énergie. Parallèlement à ces données, il existe des découvertes expérimentales qui soutiennent un effet direct de la metformine sur des voies spécifiques qui médient ou favorisent le cancer. Il a été démontré dans des modèles animaux et des lignées cellulaires que la metformine peut inhiber certaines des étapes clés qui sont importantes pour la croissance des tumeurs, telles que la promotion de la croissance cellulaire, la motilité, l'invasion et la migration. Ces découvertes nous fournissent de nouvelles informations sur l'utilisation de la metformine associée à d'autres médicaments pour traiter les tumeurs.

Des études épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de la metformine peut être associée à la fois à une réduction de l'incidence du cancer et de la mortalité. Dans une étude, Tesneg et ses collègues ont analysé les données de 493 704 hommes et 502 139 femmes sans cancer du côlon couverts par l'assurance maladie nationale de 2003 à 2005, évaluant si l'utilisation de la metformine avait un effet protecteur. Bien que les patients diabétiques aient un risque plus élevé de développer un cancer du côlon, les patients recevant de la metformine avaient un risque réduit de 27%, selon les chercheurs. En comparant les patients diabétiques depuis moins d'un an, entre 1 et 2 ans et depuis au moins 3 ans avec des patients non diabétiques, les RR ajustés étaient de 1,308 (IC à 95 %, 1,02-1,679), 1,087 (IC à 95 %, 0,9-1,313) et 1,185 (IC à 95 %, 1,055-1,33), respectivement. La durée d'utilisation de la metformine a montré une tendance inverse, selon les chercheurs, avec un RR de 0,643 (IC à 95 %, 0,49-0,845) chez les utilisateurs depuis au moins 3 ans par rapport aux non-utilisateurs. Quelques mécanismes ont été émis l'hypothèse pour expliquer ce qui peut se passer. La théorie la plus répandue est l'idée que la metformine active une protéine kinase spécifique, qui régule à la baisse la voie de signalisation mTOR, qui est importante pour le métabolisme des cellules tumorales. Plus largement, il existe des preuves que l'insuline elle-même - et les voies liées à l'insuline - peuvent favoriser les cancers. On pense que la metformine module l'insuline et sensibilise les cellules à l'insuline, et cela pourrait aussi avoir quelque chose à voir avec ses effets. Notre objectif est d'élucider si la metformine est efficace ou non pour améliorer la résistance à l'insuline chez les femmes noires et blanches atteintes d'un cancer du sein et si les disparités raciales dans le pronostic du cancer du sein peuvent être partiellement expliquées par des différences de résistance à l'insuline avant le diagnostic qui sont améliorées avec le traitement à la metformine.