Metforminbruk for å redusere forskjeller i nylig diagnostisert brystkreft (METBC)

Selv ettersom kreftforskning har ført til mer avanserte, målrettede kreftbehandlinger enn noen gang før, er ikke alle pasienter i stand til å høste fordelene av denne innsatsen, noe som demonstreres av deres vedvarende dårligere overlevelsesresultater, mangel på akkumulering til kliniske studier og lavere frekvens av genetisk testing. I følge American Cancer Society har svarte pasienter den høyeste dødsraten og korteste overlevelsesvarighet for noen rase eller etnisk gruppe i USA for de fleste kreftformer. Svarte personer med kreft har 25 % større sannsynlighet for å dø av sykdommen enn hvite pasienter. Selv om den vedvarer på tvers av tumortyper, er denne forskjellen spesielt tydelig blant svarte kvinner, hvis befolkningsbaserte brystkreftdødelighet er høyere enn hvite kvinner. Sammenlignet med hvite kvinner har svarte kvinner en 42 % høyere dødelighet for brystkreft og dobbelt så høy forekomst av biologisk aggressiv trippel-negativ sykdom. I tillegg rapporterte American Cancer Society at svarte kvinner er betydelig mer sannsynlig å dø av brystkreft enn hvite kvinner, en forskjell som har økt over tid.

I flere tiår har forskere tilskrevet høyere dødelighet til sosioøkonomiske faktorer som utilstrekkelig helseforsikring, færre år med utdanning og lavere inntekt. Imidlertid støtter forskning nå hypotesen om at tumorbiologiske forskjeller blant svarte kvinner kan ha større innvirkning på respons på behandling og resultater. Noen forskjeller er en funksjon av miljøstressorer påvirket av rase som påvirker biologi. Kroppsmasseindeks (BMI), fedme og forekomst av diabetes er høyere for afroamerikanere. Fedme er assosiert med en 35 % til 40 % økt risiko for tilbakefall av brystkreft og død og dermed dårligere overlevelsesresultater. Denne assosiasjonen er tydeligst etablert for østrogenreseptorpositiv brystkreft, med forholdet i trippelnegative og humane epidermal vekstfaktorreseptor 2-overuttrykkende subtyper mindre godt etablert. En rekke biologiske mekanismer som kan ligge til grunn for denne assosiasjonen er identifisert. I en tidlig metaanalyse som evaluerte BMI og brystkreftrisiko, fant forfatterne at hver 5 kg/m2 økning av BMI var assosiert med 12 % økt risiko for brystkreft hos postmenopausale kvinner. De inflammatoriske og endokrine effektene av fedme, en viktig risikofaktor for type 2 diabetes (T2DM), har blitt foreslått som sentrale mekanismer som forklarer assosiasjoner mellom diabetes og kreft.

Omtrent 10 % av alle krefttilfeller hos kvinner kan i det minste delvis tilskrives fedme, med visse tumortyper som viser et enda sterkere forhold mellom overvekt og kreftrisiko. Blant disse er bryst- og tykktarmskreft, der fedme fremmer tumorutseende, progresjon og metastaser i gnagermodeller og hos menneskelige pasienter. Overvekt er assosiert med forhøyede insulinnivåer og økt insulinresistens. Insulin, et medlem av en familie av vekstfaktorer som inkluderer insulinlignende vekstfaktor (IGF)-I og IGF-II, utøver mitogene effekter på normale og ondartede brystepitelceller, og virker via insulin- og IGF-I-reseptorer. Insulinresistens kan føre til kompensatorisk hyperinsulinemi, som øker kryssbindingen av insulin til insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-1) reseptorer uttrykt på brystepitelceller. Dessuten kan hyperinsulinemi også akselerere patogenesen av brystkreft ved stimulering av hepatisk IGF-1-syntese og hemme det hepatiske uttrykket av IGF-1-reseptorer, noe som fører til et økt sirkulerende IGF-1-nivå. Forstyrrelse av insulinsignalering kan bremse tumorveksten mens aktivering av insulinreseptoren kan fremme tumorprogresjon.

Hyperinsulinemi, som oppstår som en konsekvens av lipid-indusert insulinresistens og kan også fremskynde progresjonen, er en av mange antatte koblinger som kan forklare sammenhengen mellom fedme og kreft. Insulin fremmer tumorcelledeling in vitro og plasmainsulinkonsentrasjoner er uavhengig korrelert med økt risiko og akselerert progresjon av både bryst- og tykktarmskreft. Høye nivåer av fastende insulin identifiserer kvinner med dårlige resultater hvor mer effektive behandlingsstrategier bør utforskes. Svarte kvinner har dobbelt så stor sannsynlighet for å ha prediabetes og type 2 diabetes som hvite kvinner; forbedret overvåking av blodsukker- og insulinnivåer for å identifisere kvinner med prediabetes kan gi muligheter for å redusere forekomsten av ER-negativ brystkreft. En 12-ukers til 18-ukers kur med kjemoterapi ser ut til å statistisk signifikant øke metabolsk syndrom (MetS) og relatert antropometri, biomarkører for glukosemetabolisme og betennelse hos pasienter med tidlig stadium av brystkreft uten eksisterende MetS. Livsstilsintervensjoner som kosthold og trening kan være forebyggende tilnærminger for bruk under kjemoterapi for å redusere utbruddet av MetS hos pasienter med brystkreft.

Brystkreft (BC) er en av de vanligste maligne kreftene som forekommer hos kvinner. Vekttap og livsstilsintervensjoner, samt metformin og andre fedmemålrettede terapier, er lovende veier som krever ytterligere studier hos kvinner med brystkreft. Det orale insulinsensibiliserende legemidlet metformin er en førstelinjebehandling i behandlingen av T2DM. Metformin er et biguanidmiddel som reduserer hepatisk glukoseproduksjon, øker leverfettsyreoksidasjon, reduserer inflammasjon og forbedrer perifer insulinfølsomhet. Disse aktivitetene reduserer sirkulerende glukose- og insulinnivåer, selv om de nøyaktige mekanismene som metformin oppnår disse effektene ikke er godt forstått. I tidligere kliniske studier var forhøyede insulinnivåer assosiert med dårligere resultater hos pasienter med brystkreft; bruk av metformin hos kvinner med tidlig brystkreft har vist seg å redusere insulinnivået. Metformin kan påvirke spredning av brystkreft avhengig av en kvinnes insulinresistens, med redusert spredning hos kvinner med økt homeostasemodellvurderingsindeks (mer insulinresistent). Frekvensen av patologisk fullstendig respons var tre ganger høyere hos kvinner som fikk neoadjuvant behandling for tidlig stadium av brystkreft pluss metformin enn hos de kvinnene som fikk neoadjuvant behandling uten metformin. Metformin har også vist seg å ha antiproliferativ aktivitet in vitro mot flere kreftcellelinjer . En tidlig metaanalyse utført på T2DM-pasienter som tok metformin med kreft rapporterte en 31 % reduksjon i forekomsten av nye kreftformer inkludert bukspyttkjertel, kolorektal, bryst og lunge. Nyere metaanalyser bekrefter at individer med T2DM som også har lunge-, kolorektal- og leverkreft oppnår betydelige overlevelsesfordeler med hensyn til kliniske utfall hvis de også bruker metformin. Pasienter med brystkreft hadde nytte av metforminbehandling når det gjelder overlevelse av alle årsaker (total overlevelse eller sjanse for å forbli i live etter diagnose). Data fra tidligere utførte studier har vist at metformin reduserte forekomsten av kreft og kreftrelaterte dødsfall hos pasienter med diabetes. Cellulær glukosemetabolisme er tett knyttet til spredning og utvikling av brystkreft. Flere studier antydet at metformin reduserer forekomsten av brystkreft hos T2DM-pasienter. Kreftceller viser forbedret glukoseopptak og metabolisme og foretrekker glykolyse fremfor OXPHOS, som kalles «Warburg-effekten». Den kjente spesialiteten til metformin er å redusere glukosenivåer, og dermed begrense tilgjengeligheten av energi for kreftceller. Metformin ble også vist å redusere FAS-ekspresjon, en essensiell komponent i fettsyresynteseveien, og dermed påvirke overlevelsen av kreftceller. Metformin påvirker AMP-aktivert proteinkinase, som påvirker mitokondriell energigenerering og kan frata ondartede, ineffektive celler energi og derfor redusere deres potensielle veksthastighet. Selv om noen av observasjonene [med metformin] innebærer ikke bare å [forhindre] en progresjon av kreft, men en forekomst av kreft, noe som kan antyde bredere effekter enn bare energimangel. Parallelt med disse dataene er det eksperimentelle funn som støtter en direkte effekt av metformin på spesifikke veier som medierer eller fremmer kreft. Det er vist i både dyremodeller og cellelinjer at metformin kan hemme noen av nøkkeltrinnene som er viktige for at svulster skal vokse, for eksempel fremme av cellevekst, motilitet, invasjon og migrasjon. Disse funnene gir oss ny innsikt i bruken av metformin kombinert med andre legemidler for å behandle svulster.

Epidemiologiske studier tyder på at metforminbruk kan være assosiert med både redusert kreftforekomst og dødelighet. I en studie analyserte Tesneg og kolleger data fra 493 704 menn og 502 139 kvinner uten tykktarmskreft dekket av nasjonal helseforsikring fra 2003 til 2005, og vurderte om metforminbruk hadde en beskyttende effekt. Selv om pasienter med diabetes hadde en høyere risiko for å utvikle tykktarmskreft, hadde pasienter som ble tildelt metformin en 27% redusert risiko, ifølge forskere. Ved å sammenligne pasienter med diabetes i mindre enn 1 år, mellom 1 og 2 år, og minst 3 år med pasienter uten diabetes, var justerte RR-er 1,308 (95 % KI, 1,02-1,679), 1,087 (95 % KI, 0,9-1,313) og 1,185 (95 % KI, 1,055-1,33), hhv. Varigheten av metforminbruk viste en omvendt trend, ifølge forskere, med en RR på 0,643 (95 % KI, 0,49-0,845) hos brukere i minst 3 år vs. ikke-brukere. Noen få mekanismer har blitt antatt for å forklare hva som kan skje. Den mest fremtredende teorien er ideen om at metformin aktiverer en spesifikk proteinkinase, som nedregulerer mTOR-signalveien, som er viktig for tumorcellemetabolismen. Mer generelt er det noen bevis på at insulin i seg selv - og insulinrelaterte veier - kan fremme kreft. Det er tanken om at metformin modulerer insulin og sensibiliserer cellene for insulin, og det kan også ha noe å gjøre med effektene. Vårt mål er å avklare hvorvidt metformin er effektivt for å forbedre insulinresistens hos svarte og hvite kvinner med brystkreft og om raseforskjeller i brystkreftprognose delvis kan forklares av forskjeller i insulinresistens før diagnose som forbedres med metforminbehandling.