新たに診断された乳がんの格差を縮小するためのメトホルミンの使用 (METBC)

がん研究がこれまで以上に高度な標的がん治療につながったとしても、持続的に悪い生存転帰、臨床試験への参加の欠如、およびより低い率によって示されるように、すべての患者がこれらの努力の恩恵を受けることができるわけではありません。遺伝子検査。 アメリカ癌協会によると、黒人患者は、ほとんどの癌について、米国の人種または民族グループの中で死亡率が最も高く、生存期間が最も短い. 黒人のがん患者は、白人患者よりもその病気で死亡する可能性が 25% 高くなります。 腫瘍の種類を問わず持続しますが、この格差は黒人女性の間で特に顕著であり、黒人女性の集団ベースの乳がん死亡率は白人女性よりも高くなっています。 白人女性と比較して、黒人女性は乳がんの死亡率が 42% 高く、生物学的に攻撃的なトリプルネガティブ疾患の発生率が 2 倍高い。 さらに、米国癌協会は、黒人女性は白人女性よりも乳がんで死亡する可能性が大幅に高いと報告しており、この格差は時間の経過とともに拡大しています.

何十年もの間、研究者は死亡率が高いのは、不十分な健康保険、教育年数の減少、収入の低さなどの社会経済的要因に起因すると考えてきました。 しかし、研究は現在、黒人女性の腫瘍の生物学的違いが治療への反応と結果に大きな影響を与える可能性があるという仮説を支持しています. いくつかの格差は、生物学に影響を与える人種の影響を受ける環境ストレス要因の関数です。 体格指数 (BMI)、肥満、および糖尿病の割合は、アフリカ系アメリカ人の方が高くなっています。 肥満は、乳がんの再発と死亡のリスクを 35% から 40% 増加させることと関連しており、その結果、生存転帰が悪化します。 この関連性は、エストロゲン受容体陽性乳がんで最も明確に確立されており、トリプルネガティブとヒト上皮成長因子受容体 2 過剰発現サブタイプの関係はあまり確立されていません。 この関連付けの根底にある可能性のある一連の生物学的メカニズムが特定されています。 BMI と乳がんリスクを評価する初期のメタアナリシスで、BMI が 5 kg/m2 増加するごとに、閉経後の女性の乳がんリスクが 12% 増加することが著者によって発見されました。 2 型糖尿病 (T2DM) の主要な危険因子である肥満の炎症および内分泌への影響は、糖尿病と癌との関連を説明する中心的なメカニズムとして提案されています。

女性のすべてのがんの約 10% は、少なくとも部分的に肥満に起因しており、特定の腫瘍タイプは、過剰な体重とがんリスクとの間にさらに強い関係を示しています。 これらの中には乳癌や結腸癌があり、肥満はげっ歯類モデルやヒト患者で腫瘍の出現、進行、転移を促進します。 肥満は、インスリンレベルの上昇とインスリン抵抗性の増加に関連しています。 インスリン様成長因子 (IGF)-I および IGF-II を含む成長因子ファミリーのメンバーであるインスリンは、インスリンおよび IGF-I 受容体を介して作用し、正常および悪性の乳房上皮細胞に有糸分裂促進効果を発揮します。 インスリン抵抗性は代償性高インスリン血症につながる可能性があり、乳房上皮細胞に発現するインスリン様成長因子-1 (IGF-1) 受容体へのインスリンの交差結合が促進されます。 さらに、高インスリン血症は、肝臓のIGF-1合成の刺激とIGF-1受容体の肝臓での発現の阻害により、循環IGF-1レベルの増加につながることにより、乳がんの病因を加速する可能性もあります。 インスリンシグナル伝達を妨害すると、腫瘍の成長が遅くなる可能性がありますが、インスリン受容体の活性化は腫瘍の進行を促進する可能性があります。

高インスリン血症は、脂質誘発性インスリン抵抗性の結果として発生し、その進行を早める可能性もあり、肥満とがんの関連性を説明する可能性のある多くの推定リンクの 1 つです。 インスリンは in vitro で腫瘍細胞分裂を促進し、血漿インスリン濃度は、乳癌と結腸癌の両方のリスクの増加と進行の加速と独立して相関しています。 高レベルの空腹時インスリンは、より効果的な治療戦略を検討する必要がある予後不良の女性を特定します。 黒人女性は、白人女性の 2 倍の前糖尿病および 2 型糖尿病を患う可能性があります。前糖尿病の女性を特定するための血糖値とインスリンレベルのモニタリングの改善は、ER陰性乳癌の発生率を低下させる機会を提供する可能性があります. 12 週間から 18 週間の化学療法コースは、メタボリック シンドローム (MetS) および関連する身体計測、グルコース代謝のバイオマーカー、および既存の MetS のない早期乳がん患者の炎症を統計的に有意に増加させるようです。 食事や運動などの生活習慣への介入は、乳がん患者の MetS の発症を減らすために化学療法中に使用する予防的アプローチである可能性があります。

乳がん (BC) は、女性に発生する最も一般的な悪性腫瘍の 1 つです。 減量と生活習慣への介入、およびメトホルミンやその他の肥満を標的とした治療法は有望な手段であり、乳がんの女性を対象としたさらなる研究が必要です。 経口インスリン感作薬メトホルミンは、2 型糖尿病の管理における第一選択の治療薬です。 メトホルミンはビグアナイド剤であり、肝臓のグルコース産生を減少させ、肝臓の脂肪酸酸化を増加させ、炎症を減少させ、末梢のインスリン感受性を改善します.これらの活動は循環グルコースとインスリンレベルを低下させますが、メトホルミンがこれらの効果を達成する正確なメカニズムはよく理解されていません. 以前の臨床研究では、インスリンレベルの上昇は乳がん患者の転帰不良と関連していました。早期乳がんの女性にメトホルミンを使用すると、インスリンレベルが低下することが示されています。 メトホルミンは、女性のインスリン抵抗性に応じて乳癌の増殖に影響を与える可能性があり、ホメオスタシス モデルの評価指数が高い (インスリン抵抗性が高い) 女性では増殖が減少します。 病理学的完全寛解の割合は、メトホルミンなしでネオアジュバント療法を受けている女性よりも、メトホルミンを加えた早期乳がんのネオアジュバント療法を受けている女性の方が 3 倍高かった。 . 癌でメトホルミンを服用している 2 型糖尿病患者に対して実施された初期のメタ分析では、膵臓、結腸直腸、乳房、および肺を含む新しい癌の発生率が 31% 減少したことが報告されました。 最近のメタ分析では、肺がん、結腸直腸がん、および肝臓がんを患っている 2 型糖尿病患者が、メトホルミンを併用している場合、臨床転帰に関して有意な生存利益をもたらすことが確認されています。 乳癌患者は、全死因生存率 (全生存率または診断後の生存可能性) に関して、メトホルミン治療の恩恵を受けました。 以前に実施された研究のデータは、メトホルミンが糖尿病患者のがんの発生率とがん関連の死亡を減少させたことを示しています。 細胞のグルコース代謝は、乳がんの増殖と発生と密接に関連しています。 いくつかの研究では、メトホルミンが 2 型糖尿病患者の乳がんの発生率を低下させることが示唆されています。 がん細胞は、グルコースの取り込みと代謝の亢進を示し、「ワールブルグ効果」と呼ばれる OXPHOS よりも解糖を好みます。 メトホルミンの顕著な特徴は、グルコースレベルを低下させることであり、それによって癌細胞のエネルギー利用を制限します. メトホルミンはまた、脂肪酸合成経路の必須成分である FAS 発現を減少させ、癌細胞の生存に影響を与えることも示されました。 メトホルミンはAMP活性化プロテインキナーゼに影響を与え、ミトコンドリアのエネルギー生成に影響を与え、悪性で非効率的な細胞からエネルギーを奪い、潜在的な成長率を低下させる可能性があります. [メトホルミンによる]観察結果のいくつかは、がんの進行[予防]だけでなく、がんの発生率を暗示していますが、これは単なるエネルギー欠乏よりも広範な影響を示唆している可能性があります. そのデータと並行して、がんを媒介または促進する特定の経路に対するメトホルミンの直接的な影響を裏付ける実験結果があります。 動物モデルと細胞株の両方で、メトホルミンが、細胞増殖、運動性、浸潤、移動の促進など、腫瘍の増殖に重要ないくつかの重要なステップを阻害できることが示されています. これらの調査結果は、メトホルミンを他の薬剤と組み合わせて腫瘍を治療する際の新しい洞察を提供してくれます。

疫学的研究は、メトホルミンの使用が癌の発生率と死亡率の両方の低下と関連している可能性があることを示唆しています. Tesneg らはある研究で、2003 年から 2005 年に国民健康保険でカバーされた結腸がんのない男性 493,704 人と女性 502,139 人のデータを分析し、メトホルミンの使用が保護効果を持っているかどうかを評価しました。 研究者によると、糖尿病患者は結腸がんを発症するリスクが高かったが、メトホルミンを投与された患者はリスクが 27% 低下した. 糖尿病歴が 1 年未満、1 ～ 2 年、3 年以上の糖尿病患者を糖尿病のない患者と比較すると、調整済み RR は 1.308 (95% CI、1.02-1.679) でした。 1.087 (95% CI、0.9-1.313) および 1.185 (95% CI、1.055-1.33)、 それぞれ。 研究者によると、メトホルミンの使用期間は逆の傾向を示し、少なくとも 3 年間の使用者と非使用者の RR は 0.643 (95% CI、0.49-0.845) でした。 何が起こっているのかを説明するために、いくつかのメカニズムが仮定されています。 最も有力な理論は、メトホルミンが特定のプロテインキナーゼを活性化し、腫瘍細胞の代謝に重要な mTOR シグナル伝達経路をダウンレギュレートするという考えです。 より広義には、インスリン自体、およびインスリン関連経路ががんを促進する可能性があるという証拠がいくつかあります。 メトホルミンはインスリンを調節し、細胞をインスリンに対して敏感にするという考えがあり、それもその効果と関係があるかもしれません. 私たちの目的は、メトホルミンが乳がんの黒人女性と白人女性のインスリン抵抗性を改善するのに有効かどうか、および乳がんの予後における人種格差がメトホルミン療法で改善される診断前のインスリン抵抗性の違いによって部分的に説明できるかどうかを解明することです。