- ICH GCP
- 미국 임상 시험 레지스트리
- 임상시험 NCT04808245
H3 돌연변이 신경교종 치료를 위한 MultiIceNTER 1상 펩타이드 백신 시험 (INTERCEPT-H3)
H3-돌연변이 신경교종 치료를 위해 NeoePitope-특이적 T 세포를 활용하기 위한 MultiIceNTER 1상 펩타이드 백신 시험 - (INTERCEPT-H3)
연구 개요
상태
상세 설명
환자 모집단은 분자적으로 정의되며 새로 진단된 K27M-돌연변이 히스톤-3.1(H3.1K27M) 또는 히스톤-3.3을 가진 성인 환자를 포함합니다. (H3.3K27M) 미만성 정중선 신경아교종(DMG).
이 시험에서 K27M 돌연변이 히스톤-3 서열을 포함하는 긴 펩티드 백신이 표준 방사선 요법에 더해 피하 투여될 것이며 이후 인간 항-PD-L1 항체인 아테졸리주맙과 함께 투여될 것입니다.
15명의 환자(pts. 1-15) 표준 방사선 요법(RT)을 시작으로 총 11회 용량의 H3K27M 펩타이드 백신과 RT 완료 후 4주부터 시작하여 인간 항-PD-L1 항체 Atezolizumab(매 3주, q3w) 14회 용량을 투여받게 됩니다. 처음 3개의 백신은 RT와 함께 격주로(q2w) 제공됩니다. RT 후 회복 시작(RE) 기간에 1회 용량의 백신접종이 제공될 것입니다. 백신 5-11(q6w)은 RE 완료 후 Atezolizumab으로 시작됩니다. 안전 리드인에서 처음 3명의 환자(pts. 1-3) 순차적으로 등록됩니다.
마지막 IMP 투여 후, 연구 종료(EOS)까지 24주 동안 안전성/면역원성 추적이 계획되어 있다. 아테졸리주맙과 조합된 펩티드 백신의 안전성, 내약성 및 면역원성을 평가할 수 있도록 15명의 평가 가능한 환자가 등록될 것입니다.
시상, 뇌간, 척수 또는 기타 정중선 구조의 미만성 신경아교종은 고급 신경아교종의 3-4%를 나타내며 사례의 > 70%에서 특징적인 창시자 돌연변이로서 H3.1K27M 또는 H3.3K27M 돌연변이를 보유합니다. H3K27M-돌연변이 신경아교종은 일반적으로 어린이와 청소년에서 발생하지만 성인 환자에서도 발생합니다. 생검 또는 절제 후 치료의 표준은 관련 분야 방사선 요법으로 구성됩니다. 방사선 요법에 알킬화 화학 요법을 추가하는 것은 아마도 DMG에서 MGMT 프로모터의 과메틸화가 일반적으로 부족하기 때문에 뇌교 신경교종이 있는 어린이의 후향적 사례 시리즈 및 전향적 임상 시험에서 추가 이점을 제공하지 않습니다. 방사선 치료 후 신경아교종은 자주 재발하며 중앙값 12개월 무진행 생존율은 20%입니다. 중요하게도, 특히 성인 환자 집단에서 재발 시 원격 진행 및 연수막 전파가 빈번하여 전신 치료의 필요성을 미리 주장합니다.
면역학적 관점에서 H3K27M은 종양에서 특이적으로 발현되지만 정상 세포에서는 발현되지 않는 매력적인 종양 항원을 나타냅니다. H3K27M-돌연변이 신경교종 환자는 돌연변이 특이적 T 세포를 가지고 있을 수 있으며, 이는 H3K27M이 돌연변이 특이적 방식으로 면역계에 특이적으로 제시되고 인식된다는 것을 나타냅니다. 긴 H3K27M 백신으로 인간화 마우스를 백신 접종하면 독성을 유발하지 않고 예방 및 치료 방식으로 H3K27M-발현 종양을 제어하는 데 효과적인 항종양 면역 반응이 나타납니다. 또한, H3.3K27M 변이 신경아교종을 가진 8명의 성인 환자를 동정적 사용 기준으로 H3K27M 27개 아미노산 길이의 펩타이드 백신으로 치료했습니다. 펩타이드 백신 단독으로 또는 항인간 PD(L)-1 항체와 병용하여 치료받은 환자 중 어느 누구도 1등급 주사 부위 반응을 제외하고 치료 관련 독성의 임상적 또는 실험실적 징후를 나타내지 않았습니다. 중요한 것은 모든 환자에서 H3K27M 특이적 T 세포 반응이 발생했으며, 조합 치료 그룹의 한 환자는 백신 접종 후 >24개월 동안 종양 진행의 징후 없이 장기 반응을 보였고 한 환자는 가성 진행 후 완전한 반응을 경험했습니다(미공개 관찰). 이러한 관찰에 기초하여 PD-L1을 표적으로 하는 체크포인트 억제가 백신 유도 H3K27M 특이적 T 세포 반응의 최적 증폭에 필요하다는 가설을 세웁니다.
이 1상 시험의 목적은 H3K27M 돌연변이 확산 정중선 신경아교종 환자를 대상으로 아테졸리주맙과 병용한 H3K27M 펩타이드 백신에 대한 안전성과 면역 반응을 평가하는 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Baden-Wurttemberg
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Heidelberg, Baden-Wurttemberg, 독일, 69120
- Department of Neurology and Polyclinic, Universitiy Clinic Heidelberg
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Mannheim, Baden-Wurttemberg, 독일, 68167
- University Medical Center Mannheim, Department of Neurology
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Tübingen, Baden-Wurttemberg, 독일, 72076
- University Clinic Tuebingen, Neurological Clinic, Department of Neurology
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Hesse
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Frankfurt am Main, Hesse, 독일, 60528
- Dr. Senckenberg Institute for Neurooncology, University Hospital Frankfurt
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North Rhine-Westphalia
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Bonn, North Rhine-Westphalia, 독일, 53127
- Clinical Neuro-Oncology Section, University Hospital Bonn (UKB)
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Essen, North Rhine-Westphalia, 독일, 45147
- Neurooncology Department, University Hospital Essen
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Saxony
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Dresden, Saxony, 독일, 1307
- Clinic and Polyclinic for Neurosurgery, University Hospital Carl Gustav Carus Dresden
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State of Berlin
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Berlin, State of Berlin, 독일, 10117
- Department of Neurosurgery with Pediatric Neurosurgery
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 조직학적으로 H3.1K27M 또는 H3.3K27M 돌연변이 확산 정중선 신경아교종 WHO 등급 IV의 진단이 확인된 환자(종양 절제 후 측정 가능한 잔류 종양이 있거나 없거나 일차 진단 후 생검)
- 면역조직화학 또는 H3 DNA 시퀀싱으로 입증된 종양 H3.1K27M 또는 H3.3K27M 돌연변이
- 수술 이외의 이전 치료 없음
- Cockcroft-Gault 공식(또는 지역 기관 표준 방법)에 따른 예상 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/분
- 번역 분석을 위한 종양 조직의 가용성(FFPE 벌크 조직 또는 생검)
- 방사선 치료를 받을 예정인 환자
- 환자는 면역적격자여야 합니다(즉, 임상 스크리닝 전 마지막 3일 동안 덱사메타손(또는 등가물)과의 병용 치료가 없거나 덱사메타손(또는 등가물) 2mg/일을 초과하지 않는 안정적/감소 스테로이드 수치를 받음; 심각한 림프구 감소증 없음)
- 최소 18세, 흡연 또는 비흡연, 모든 인종 및 성별
- Karnofsky 성능 상태 최소 60. 척추 신경교종 환자의 경우 마비로 인한 이동 장애는 고려되지 않습니다.
- 환자가 임상 시험의 특성 및 개별 결과를 이해하는 능력
- 환자(또는 환자가 글을 쓸 수 없는 경우 증인)가 개인적으로 서명하고 날짜를 기입한 사전 동의 문서의 모든 임상시험 관련 절차를 다루고 환자가 연구의 모든 관련 측면에 대해 통보받았으며 환자가 재판 참여에 동의합니다.
- 비수유 및 비임신 여성: 임신 가능성이 있는 여성(WOCBP)은 시험용 의약품(IMP) 시작 전에 음성 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 이에 상응하는 HCG 단위)를 받아야 합니다. . 여성은 영구적으로 불임이 아닌 한 초경 이후부터 폐경 후가 될 때까지 가임 가능한 가임 여성으로 간주됩니다. 영구 불임법에는 자궁절제술, 양측 난관절제술, 양측 난소절제술이 있습니다. 폐경기 상태는 다른 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의됩니다. 가능한 폐경 후 상태 또는 의심스러운 가임 가능성의 경우, 혈청 FSH(난포 자극 호르몬) 수준의 평가는 폐경 후 상태를 확인하기 위해 기준선 방문에서 한 번 수행됩니다. 이 경우 임상 시험 중 소변 임신 검사와 피임은 필요하지 않습니다. 그러나 12개월 동안 무월경이 없으면 단일 FSH 측정으로는 불충분합니다.
WOCBP는 연구 기간 내내 그리고 IMP의 마지막 투여 후 최소 5개월 동안 임신을 피하기 위해 매우 효과적인 피임 방법(연간 1% 미만의 실패율)을 사용해야 합니다. 이러한 방법에는 다음이 포함됩니다.
- 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임: 경구 질내 경피
- 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임: 경구 주사 가능 이식 가능
- 자궁 내 장치(IUD)
- 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS)
- 양측 난관 폐색
- 정관 수술 파트너
- 성적 금욕
- 가임 남성은 성 파트너가 WOCBP인 경우 IMP의 마지막 투여 후 최소 5개월 동안 연구 기간 동안 효과적인 피임 방법(콘돔)을 기꺼이 사용하고 사용할 수 있어야 하며 효과적인 방법도 사용해야 합니다. 허용되는 방법은 위 참조). 남성은 양측 난소 절제술로 영구적으로 불임이 되지 않는 한 사춘기 이후에 가임 가능한 것으로 간주됩니다.
- 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 기타 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있는 환자
제외 기준:
- 다음의 경우를 제외하고 연구 치료를 시작하기 전 최소 4주 또는 약물의 5반감기 동안 전신성 면역조절제로 치료하는 것을 포함하여 면역억제 약물을 현재 사용 중: a. 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사); 비. 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드 ≤ 10mg/일의 프레드니손 또는 등가물; 씨. 과민 반응에 대한 전처치로서의 스테로이드(예: CT 스캔 전처치).
- 절제 이외의 종양에 대한 이전 또는 동시 표준 또는 실험적 치료. 여기에는 간질 방사선 요법 또는 국소 화학 요법(즉, BCNU 웨이퍼), 국소 부위 온열요법, 전기장 및 항혈관신생 요법(예: 베바시주맙).
- 갑상선에 대한 비정상(≥ 등급 2 CTCAE v5.0) 실험실 값: 무료 T4 및 TSH
혈액학, 간 및 신장 기능(혈청 크레아티닌)에 대한 비정상(≥ 등급 2 CTCAE v5.0) 검사실 값. 구체적으로 다음 값이 제외 기준으로 적용됩니다.
- 헤모글로빈 < 9g/dL(5.59mmol/L)
- 백혈구 수(WBC) 감소( 10.0 x 109/L)
- 절대 호중구 수(ANC) 감소(< 1.5 x 109/L)
- 혈소판 수 감소(< 100 x 109/L)
- 빌리루빈 > 1.5 x ULN(수행 실험실의 참조 범위에 따른 정상 상한)
- 대체 > 2.5 x ULN
- AST > 2.5 x ULN
- GGT > 2.5 x ULN
- 혈청 크레아티닌 증가(> 1.5 x ULN)
- HIV 및/또는 HBV/HCV 양성 병력이 있거나 존재하는 환자(현지 기준에 따라 검사 수행)
- 결핵 병력이 있거나 알려진 환자(QuantiFERON®-TB Gold 검사 또는 투베르쿨린 피부 검사 양성). QuantiFERON®-TB Gold 테스트 결과가 불확실한 환자는 추가 테스트에서 음성 결과가 나오지 않는 한 자격이 없습니다(투베르쿨린 피부 테스트 또는 반복적인 QuantiFERON®-TB Gold 테스트). 투베르쿨린 피부 검사를 실시하면 BCG 백신 이력이 있는 환자의 경결 > 6mm가 "양성"인 반면, BCG 백신 이력이 없는 환자의 경결 > 10mm는 "양성"입니다. 필요한 경우 QuantiFERON®-TB Gold 테스트는 표준 절차에 따라 추가 특정 진단 테스트로 보완될 수 있습니다.
- 방사선 요법 및 IMP를 포함한 치료 시작 전 2주 이내에 중증 감염 또는 감염 징후/증상이 있는 환자
- 전신 치료가 필요한 활동성 감염
- 방사선 요법 및 IMP를 포함한 치료 시작 전 4주 이내에 약독화 생백신을 접종받은 환자
- 이전에 고형장기이식 또는 조혈모세포이식을 받은 환자
- 면역 자극제 투여 시 악화될 수 있는 중증 자가면역 질환의 병력을 포함한 활동성 자가면역 질환. I형 당뇨병, 백반증, 건선, 면역 억제 치료가 필요하지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증이 있는 환자는 자격이 있습니다.
- 임상적으로 유의미한(즉, 활동성) 심혈관 질환: 뇌혈관 사고/뇌졸중(등록 전 < 6개월), 심근경색(등록 전 < 6개월), 불안정 협심증, 울혈성 심부전(≥ New York Heart Association Classification Class II) 또는 심각한 심장 약물치료가 필요한 부정맥
- 환자가 5년 동안 질병이 없는 경우를 제외하고 지난 5년 이내에 다른 악성 종양의 병력(적절하게 치료된 기저 또는 편평 세포 암종 또는 상피내 암종 제외).
- 대장염, 염증성 장 질환, 폐렴, 폐 섬유증 또는 최근(지난 1년 이내) 또는 활성 자살 생각 또는 행동을 포함한 정신 질환을 포함한 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 상태; 또는 연구 참여 또는 연구 치료 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 환자를 이 연구에 참여하기에 부적절하게 만들 수 있는 검사실 이상
- 단클론 항체(NCI CTCAE v5.0 등급 ≥ 3)에 대해 알려진 중증 과민 반응을 포함하여 연구 의약품 또는 유사한 화학 구조를 가진 약물 또는 연구 의약품의 제약 형태에 존재하는 모든 부형제에 대한 과민성 이력
- 방사선 요법 및 IMP를 포함한 치료 시작 전 마지막 30일 동안의 다른 임상 시험 또는 관찰 기간에 참여
어떤 환자도 이 시험에 두 번 이상 등록할 수 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 표준 환자 코호트
모든 15명의 환자는 표준 방사선 요법(RT)으로 시작하여 총 11회 용량의 H3K27M 펩티드 백신과 RT 완료 후 4주부터 시작하여 인간 항-PD-L1 항체 Atezolizumab/Tecentriq®(3주마다, q3w) 14회 용량을 투여받게 됩니다. . 처음 3개의 백신은 RT와 함께 격주로(q2w) 제공됩니다. RT 후 회복 시작(RE) 기간에 1회 용량의 백신접종이 제공될 것입니다. 백신 5-11(q6w)은 RE 완료 후 Atezolizumab으로 시작됩니다. H3K27M 펩타이드 백신은 보조제 역할을 하는 국소 Imiquimod와 함께 투여됩니다. 안전상의 이유로 처음 3명의 환자는 순차적으로 등록됩니다. 각 환자는 이전 환자가 첫 번째 백신 접종을 받은 후 가장 이른 28일에 첫 번째 백신 접종을 받습니다. |
방사선 치료 4주 후부터 매 3주마다 티센트릭(1200mg) 1바이알을 60분에 걸쳐 정맥(i.v.) 주입합니다.
첫 번째 주입이 허용되는 경우 모든 후속 주입은 30분에 걸쳐 전달됩니다.
다른 이름들:
H3K27M 펩타이드 백신을 피하 주사합니다(s.c.).
단일 백신 접종의 경우 300μg의 펩티드가 총 부피 1ml로 유화됩니다.
Aldara® 크림(250mg) 한 봉지를 백신 접종 15분 후 H3K27M 펩티드 백신의 주사 부위 주변 5 x 5cm 영역에 적용하고 SmPC의 지침에 따라 약 8시간 동안 피부에 두었습니다. .
백신 접종 후 24시간에 Aldara®의 두 번째 향낭이 위에 지시된 대로 환자에 의해 적용되고 약 8시간 동안 피부에 남아 있을 것입니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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H3K27M-돌연변이 신경아교종 환자에서 방사선 요법 및 아테졸리주맙과 함께 투여된 H3K27M 펩티드 백신으로 반복 고정 용량 백신 접종의 안전성 평가. 1차 안전성 평가변수는 RLT(Regime Limiting Toxicity)입니다.
기간: 학업 수료까지 평균 1년
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방사선 요법 및 Atezolizumab과 함께 투여된 H3K27M 펩타이드 백신의 안전성.
1차 안전성 평가변수는 RLT(Regime Limiting Toxicity)입니다.
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학업 수료까지 평균 1년
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H3K27M-돌연변이 신경아교종 환자에서 방사선 요법 및 아테졸리주맙과 함께 투여된 H3K27M 펩티드 백신으로 반복 고정 용량 백신접종의 면역원성 평가.
기간: 1일부터 연구 종료일까지(540일까지); 약 16회
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면역원성(면역 반응 예/아니오)은 평가 가능한 모든 환자에 대해 평가됩니다.
1차 면역원성 종점은 H3K27M 특이적 T 세포 반응의 존재입니다.
H3K27M 특이적 T 세포 반응은 IFN-감마 ELISpot을 사용하여 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 측정됩니다.
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1일부터 연구 종료일까지(540일까지); 약 16회
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행생존기간(PFS)
기간: 첫 번째 진단일부터 처음 문서화된 진행 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 발생한 날짜까지, 연구 종료 날짜까지 평가됨(대략 540일까지)
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PFS는 첫 진단일부터 국소 종양 진행일 또는 모든 원인의 사망일(둘 중 먼저 발생하는 날짜)까지의 시간으로 정의되며 관찰이 끝날 때까지 검열됩니다.
PFS 분석은 중앙 질병 평가를 기반으로 합니다(섹션 7.5.1 참조).
종양 반응에 대한 평가(방사선학적 또는 임상적 평가를 기반으로 함)가 없는 환자는 PFS 시간이 1일 동안 첫 진단 날짜에 중단됩니다.
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첫 번째 진단일부터 처음 문서화된 진행 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 발생한 날짜까지, 연구 종료 날짜까지 평가됨(대략 540일까지)
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전체 응답률(ORR)
기간: 연구 종료까지 기준선 방문(대략 540일까지)
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ORR은 기준선 값(시험 약물 하에서 ORR에 대한 1차 방문 MRI)과 비교하여 EOS에서 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 안정 질환(SD)을 보이는 환자의 비율로 정의됩니다.
ORR 분석은 iRANO 기준에 따른 중앙 질병 평가를 기반으로 합니다.
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연구 종료까지 기준선 방문(대략 540일까지)
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면역원성과 임상 결과 매개변수 ORR 간의 연관성 분석
기간: 학업 수료까지 평균 1년
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학업 수료까지 평균 1년
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면역원성과 임상 결과 매개변수 PFS 간의 연관성 분석
기간: 학업 수료까지 평균 1년
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학업 수료까지 평균 1년
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Michael Platten, Prof., German Cancer Research Center Germany
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Ochs K, Ott M, Bunse T, Sahm F, Bunse L, Deumelandt K, Sonner JK, Keil M, von Deimling A, Wick W, Platten M. K27M-mutant histone-3 as a novel target for glioma immunotherapy. Oncoimmunology. 2017 May 12;6(7):e1328340. doi: 10.1080/2162402X.2017.1328340. eCollection 2017.
- Grassl N, Sahm K, Susse H, Poschke I, Bunse L, Bunse T, Boschert T, Mildenberger I, Rupp AK, Ewinger MP, Lanz LM, Denk M, Tabatabai G, Ronellenfitsch MW, Herrlinger U, Glas M, Krex D, Vajkoczy P, Wick A, Harting I, Sahm F, von Deimling A, Bendszus M, Wick W, Platten M. INTERCEPT H3: a multicenter phase I peptide vaccine trial for the treatment of H3-mutated diffuse midline gliomas. Neurol Res Pract. 2023 Oct 19;5(1):55. doi: 10.1186/s42466-023-00282-4.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NCT-2018-576
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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