Et MultiCenTER fase I peptidvaccineforsøg til behandling af H3-muterede gliomer (INTERCEPT-H3)

Inklusionskriterier:

• Patienter præsenterer med histologisk bekræftet diagnose af en H3.1K27M eller H3.3K27M-muteret diffus midtlinjegliom WHO grad IV (med eller uden målbar resterende tumor efter tumorresektion eller biopsi efter primær diagnose)
• Tumoral H3.1K27M eller H3.3K27M mutation bevist ved immunhistokemi eller H3 DNA sekventering
• Ingen tidligere behandling bortset fra operation
• Estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode)
• Tilgængelighed af tumorvæv til translationelle analyser (FFPE bulkvæv eller biopsi)
• Patienterne er planlagt til at modtage strålebehandling
• Patienter bør være immunkompetente (dvs. ingen samtidig behandling med dexamethason (eller tilsvarende), eller modtage stabile/faldende steroidniveauer, der ikke overstiger 2 mg/dag dexamethason (eller tilsvarende) i løbet af de sidste 3 dage før klinisk screening; ingen svær lymfopeni)
• minimum 18 år, ryger eller ikke-ryger, uanset etnisk oprindelse og køn
• Karnofsky Performance Status minimum 60. For patienter med spinal gliomer vil lammelse-forårsaget mobilitetsnedsættelse ikke blive overvejet
• Patientens evne til at forstå karakter og individuelle konsekvenser af det kliniske forsøg
• Dokumentation for informeret samtykke personligt underskrevet og dateret af patienten (eller et vidne, hvis patienten ikke er i stand til at skrive), der dækker alle forsøgsrelaterede procedurer og indikerer, at patienten er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen, og at patienten giver samtykke til at deltage i forsøget.
• Ikke-ammende og ikke-gravide kvinder: Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) før starten af ​​forsøgslægemidlet (IMP) . En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. I tilfælde af mulig postmenopausal status eller tvivlsomt fødedygtigt potentiale, vil vurdering af serum-FSH (follikelstimulerende hormon) niveau blive udført én gang ved baseline besøg for at bekræfte postmenopausal status. I dette tilfælde er uringraviditetstest under forsøget samt prævention ikke nødvendige. Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig.

• WOCBP skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (fejlrate på mindre end 1 % om året) for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og mindst 5 måneder efter den sidste dosis af IMP. Sådanne metoder omfatter:

  • kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral intravaginal transdermal
  • hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning: oral injicerbar implanterbar
  • intrauterin enhed (IUD)
  • intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
  • bilateral tubal okklusion
  • vasektomiseret partner
  • seksuel afholdenhed
• Fertile mænd skal være villige og i stand til at bruge en effektiv præventionsmetode (kondom) gennem hele undersøgelsen i op til mindst 5 måneder efter den sidste dosis af IMP, hvis deres seksuelle partnere er WOCBP, også ved hjælp af en effektiv metode ( acceptable metoder se ovenfor). En mand anses for fertil efter puberteten, medmindre den er permanent steril ved bilateral orkidektomi.
• Patienter, der er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer

Ekskluderingskriterier:

• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, herunder behandling med systemiske immunmodulerende midler, mindst 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, UNDTAGET følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Tidligere eller samtidig standard- eller eksperimentel behandling af tumoren bortset fra resektion. Dette omfatter lokale terapier såsom interstitiel strålebehandling eller lokal kemoterapi (dvs. BCNU wafers), lokoregional hypertermi, elektriske felter og antiangiogene terapi (såsom Bevacizumab).
• Unormale (≥ Grade 2 CTCAE v5.0) laboratorieværdier for skjoldbruskkirtlen: fri T4 og TSH

• Unormale (≥ Grade 2 CTCAE v5.0) laboratorieværdier for hæmatologi, lever- og nyrefunktion (serumkreatinin). I detaljer gælder følgende værdier som eksklusionskriterier:

  1. Hæmoglobin < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Fald i antallet af hvide blodlegemer (WBC) (10,0 x 109/L)
  3. Fald i absolut neutrofiltal (ANC) (< 1,5 x 109/L)
  4. Fald i blodpladetal (< 100 x 109/L)
  5. Bilirubin > 1,5 x ULN (øvre grænse for normal i henhold til det udførende laboratoriums referenceområde)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Serumkreatininstigning (> 1,5 x ULN)
• Patienter med historie eller tilstedeværelse af HIV og/eller HBV/HCV positivitet (test udført i henhold til lokale standarder)
• Patienter med anamnese eller kendt tilstedeværelse af tuberkulose (positiv QuantiFERON®-TB Gold-test eller tuberkulin-hudtest). Patienter med et ubestemt resultat af QuantiFERON®-TB Gold-testen er ikke kvalificerede, medmindre yderligere test viser et negativt resultat (tuberkulin-hudtest eller gentagen QuantiFERON®-TB Gold-test). Hvis der udføres en tuberkulin-hudtest, er en induration på > 6 mm "positiv" for en patient med BCG-vaccine i anamnesen, mens en induration på > 10 mm er "positiv" for en patient uden BCG-vaccine i anamnesen. Om nødvendigt kan en QuantiFERON®-TB Gold-test suppleres med yderligere specifikke diagnostiske tests i henhold til standardprocedurer.
• Patienter med alvorlige infektion(er) eller tegn/symptomer på infektion inden for 2 uger før behandlingsstart inklusive strålebehandling og IMP
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Patienter, der har modtaget en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før behandlingsstart inklusive strålebehandling og IMP
• Patienter med en tidligere solid organtransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation
• Aktiv autoimmun sygdom, herunder historie med alvorlig autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: Cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II) eller alvorlig hjertesygdom arytmi, der kræver medicin
• Anamnese med andre maligniteter (undtagen tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom eller carcinom in situ) inden for de sidste 5 år, medmindre patienten har været sygdomsfri i 5 år.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Anamnese med overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller over for ethvert lægemiddel med lignende kemisk struktur eller over for ethvert hjælpestof til stede i forsøgslægemidlets farmaceutiske form, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
• Deltagelse i andre kliniske forsøg eller deres observationsperiode inden for de sidste 30 dage før behandlingsstart inklusive strålebehandling og IMP

Ingen patient vil få lov til at tilmelde sig dette forsøg mere end én gang.