MULTICENTER fáze I peptidové vakcinační studie pro léčbu H3-mutovaných gliomů (INTERCEPT-H3)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti přítomní s histologicky potvrzenou diagnózou H3.1K27M nebo H3.3K27M-mutovaný difuzní gliom střední linie WHO IV. stupně (s nebo bez měřitelného reziduálního tumoru po resekci tumoru nebo biopsii po primární diagnóze)
• Mutace tumoru H3.1K27M nebo H3.3K27M prokázaná imunohistochemicky nebo sekvenováním H3 DNA
• Žádná předchozí léčba kromě operace
• Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)
• Dostupnost nádorové tkáně pro translační analýzy (FFPE bulk tkáň nebo biopsie)
• Pacienti jsou naplánováni na radioterapii
• Pacienti by měli být imunokompetentní (tj. žádná souběžná léčba dexamethasonem (nebo ekvivalentem) nebo příjem stabilních/klesajících hladin steroidů nepřesahujících 2 mg/den dexametazonu (nebo ekvivalentu) během posledních 3 dnů před klinickým screeningem; žádná těžká lymfopenie)
• minimálně 18 let, kuřáci nebo nekuřáci, jakéhokoli etnického původu a pohlaví
• Karnofsky Performance Status minimálně 60. U pacientů s míšními gliomy nebudou poruchy pohyblivosti způsobené paralýzou brány v úvahu
• Schopnost pacienta porozumět charakteru a individuálním důsledkům klinické studie
• Důkaz o informovaném souhlasu osobně podepsaný a datovaný pacientem (nebo svědkem v případě, že pacient není schopen psát), který zahrnuje všechny postupy související se studií a uvádí, že pacient byl informován o všech souvisejících aspektech studie a že pacient souhlasí s účastí na zkoušce.
• Nekojící a netěhotné ženy: Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test z moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) před zahájením léčby hodnoceným léčivým přípravkem (IMP). . Žena je považována za ženu ve fertilním věku, tj. za plodnou, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. V případě možného postmenopauzálního stavu nebo pochybné schopnosti otěhotnět bude jednou při vstupní návštěvě provedeno hodnocení sérové ​​hladiny FSH (folikuly stimulující hormon), aby se potvrdil postmenopauzální stav. V tomto případě nejsou nutné těhotenské testy moči během studie ani antikoncepce. Při absenci 12 měsíců amenorey je však jedno měření FSH nedostatečné.

• WOCBP musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně), aby se zabránilo otěhotnění během studie a alespoň 5 měsíců po poslední dávce IMP. Mezi takové metody patří:

  • kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorální intravaginální transdermální
  • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace: orální injekční implantabilní
  • nitroděložní tělísko (IUD)
  • intrauterinní hormonální systém (IUS)
  • bilaterální tubární okluze
  • partner po vasektomii
  • sexuální abstinence
• Plodní muži musí být ochotni a schopni používat účinnou metodu antikoncepce (kondom) po celou dobu studie po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce IMP, pokud jsou jejich sexuální partneři WOCBP, rovněž za použití účinné metody ( přijatelné metody viz výše). Muž je považován za plodného po pubertě, pokud není trvale sterilní bilaterální orchidektomií.
• Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy

Kritéria vyloučení:

• Současné užívání imunosupresivní medikace včetně léčby systémovými imunomodulačními činidly alespoň 4 týdny nebo pět poločasů léčiva před zahájením studijní léčby, S VÝJIMKOU: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Předchozí nebo souběžná standardní nebo experimentální léčba nádoru jiná než resekce. To zahrnuje lokální terapie, jako je intersticiální radioterapie nebo lokální chemoterapie (tj. BCNU destičky), lokoregionální hypertermie, elektrická pole a antiangiogenní terapie (jako je Bevacizumab).
• Abnormální (≥ 2. stupeň CTCAE v5.0) laboratorní hodnoty štítné žlázy: volné T4 a TSH

• Abnormální (≥ 2. stupeň CTCAE v5.0) laboratorní hodnoty pro hematologii, jaterní a renální funkce (sérový kreatinin). Jako kritéria vyloučení platí podrobně následující hodnoty:

  1. Hemoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l)
  2. Snížení počtu bílých krvinek (WBC) (10,0 x 109/l)
  3. Snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) (< 1,5 x 109/l)
  4. Snížení počtu krevních destiček (< 100 x 109/l)
  5. Bilirubin > 1,5 x ULN (horní hranice normálu podle referenčního rozsahu provádějící laboratoře)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Zvýšení sérového kreatininu (> 1,5 x ULN)
• Pacienti s anamnézou nebo přítomností HIV a/nebo HBV/HCV pozitivity (testování prováděné podle místních standardů)
• Pacienti s anamnézou nebo známou přítomností tuberkulózy (pozitivní test QuantiFERON®-TB Gold nebo tuberkulinový kožní test). Pacienti s neurčitým výsledkem testu QuantiFERON®-TB Gold nejsou způsobilí, pokud dodatečné testování neprokáže negativní výsledek (tuberkulínový kožní test nebo opakovaný test QuantiFERON®-TB Gold). Pokud je proveden tuberkulinový kožní test, je indurace > 6 mm „pozitivní“ pro pacienta s anamnézou BCG vakcíny, zatímco indurace > 10 mm je „pozitivní“ pro pacienta bez anamnézy BCG vakcíny. V případě potřeby může být test QuantiFERON®-TB Gold doplněn o další specifické diagnostické testy podle standardních postupů.
• Pacienti se závažnou infekcí (závažnými infekcemi) nebo známkami/symptomy infekce během 2 týdnů před zahájením léčby včetně radioterapie a IMP
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Pacienti, kteří dostali živou, atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před zahájením léčby včetně radioterapie a IMP
• Pacienti s předchozí transplantací solidních orgánů nebo transplantací hematopoetických kmenových buněk
• Aktivní autoimunitní onemocnění včetně anamnézy závažného autoimunitního onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace podle New York Heart Association) nebo závažné srdeční onemocnění arytmie vyžadující léky
• Anamnéza jiných malignit (kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu in situ) během posledních 5 let, pokud pacient nebyl 5 let bez onemocnění.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie
• Anamnéza přecitlivělosti na hodnocený léčivý přípravek nebo na jakýkoli lék s podobnou chemickou strukturou nebo na kteroukoli pomocnou látku přítomnou v lékové formě hodnoceného léčivého přípravku, včetně známých závažných reakcí z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3)
• Účast v jiných klinických studiích nebo období jejich sledování během posledních 30 dnů před zahájením léčby včetně radioterapie a IMP

Žádný pacient se nebude moci přihlásit do této studie více než jednou.