En MultiCenTER fas I peptidvaccinstudie för behandling av H3-muterade gliom (INTERCEPT-H3)

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt bekräftad diagnos av ett H3.1K27M eller H3.3K27M-muterat diffust mittlinjegliom WHO grad IV (med eller utan mätbar kvarvarande tumör efter tumörresektion eller biopsi efter primär diagnos)
• Tumöral H3.1K27M eller H3.3K27M mutation bevisad genom immunhistokemi eller H3 DNA-sekvensering
• Ingen tidigare behandling förutom operation
• Beräknad kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod)
• Tillgänglighet av tumörvävnad för translationella analyser (FFPE bulkvävnad eller biopsi)
• Patienterna är planerade att få strålbehandling
• Patienter bör vara immunkompetenta (dvs. ingen samtidig behandling med dexametason (eller motsvarande), eller få stabila/sänkande steroidnivåer som inte överstiger 2 mg/dag dexametason (eller motsvarande) under de senaste 3 dagarna före klinisk screening; ingen allvarlig lymfopeni)
• minst 18 år, rökare eller icke-rökare, oavsett etniskt ursprung och kön
• Karnofsky Performance Status minst 60. För patienter med ryggradsgliom kommer förlamningsorsakade rörelsehinder inte att övervägas
• Patientens förmåga att förstå karaktär och individuella konsekvenser av den kliniska prövningen
• Bevis på informerat samtycke personligen undertecknat och daterat av patienten (eller ett vittne om patienten inte kan skriva) som täcker alla rättegångsrelaterade procedurer och indikerar att patienten har informerats om alla relevanta aspekter av studien och att patienten samtycker till att delta i rättegången.
• Icke-ammande och icke-gravida kvinnor: Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) innan prövningsläkemedlet (IMP) påbörjas. . En kvinna anses vara fertil, d.v.s. fertil, efter menarche och tills den blir postmenopausal, såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. Vid eventuell postmenopausal status eller tveksam fertilitet, kommer bedömning av serumnivån av FSH (follikelstimulerande hormon) att utföras en gång vid baslinjebesöket för att bekräfta postmenopausal status. I det här fallet är det inte nödvändigt med uringraviditetstest under försöket samt preventivmedel. Men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig.

• WOCBP måste använda en mycket effektiv preventivmetod (felfrekvens på mindre än 1 % per år) för att undvika graviditet under hela studien och minst 5 månader efter den sista dosen av IMP. Sådana metoder inkluderar:

  • kombinerat (innehållande östrogen och gestagen) hormonellt preventivmedel i samband med hämning av ägglossning: oral intravaginal transdermal
  • hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning: oral injicerbar implanterbar
  • intrauterin enhet (IUD)
  • intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
  • bilateral tubal ocklusion
  • vasektomerad partner
  • sexuell abstinens
• Fertila män måste vara villiga och kunna använda en effektiv preventivmetod (kondom) under hela studien i upp till minst 5 månader efter den sista dosen av IMP, om deras sexpartner är WOCBP, även med en effektiv metod ( acceptabla metoder se ovan). En man anses fertil efter puberteten om den inte är permanent steril genom bilateral orkidektomi.
• Patienter som är villiga och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer

Exklusions kriterier:

• Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin inklusive behandling med systemiska immunmodulerande medel minst 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, innan studiebehandling påbörjas, UTOM för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
• Tidigare eller samtidig standardbehandling eller experimentell behandling av tumören annat än resektion. Detta inkluderar lokala terapier som interstitiell strålbehandling eller lokal kemoterapi (dvs. BCNU wafers), lokoregional hypertermi, elektriska fält och antiangiogen terapi (som Bevacizumab).
• Onormala (≥ Grad 2 CTCAE v5.0) laboratorievärden för sköldkörteln: fritt T4 och TSH

• Onormala (≥ Grad 2 CTCAE v5.0) laboratorievärden för hematologi, lever- och njurfunktion (serumkreatinin). I detalj gäller följande värden som uteslutningskriterier:

  1. Hemoglobin < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. minskning av antalet vita blodkroppar (WBC) (10,0 x 109/L)
  3. Minskad absolut antal neutrofiler (ANC) (< 1,5 x 109/L)
  4. Minska trombocytantalet (< 100 x 109/L)
  5. Bilirubin > 1,5 x ULN (övre normalgräns enligt det utförande laboratoriets referensintervall)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Serumkreatininökning (> 1,5 x ULN)
• Patienter med historia eller närvaro av HIV och/eller HBV/HCV-positivitet (testning utförd enligt lokala standarder)
• Patienter med anamnes eller känd förekomst av tuberkulos (positivt QuantiFERON®-TB Gold-test eller tuberkulin-hudtest). Patienter med ett obestämt resultat av QuantiFERON®-TB Gold-testet är inte berättigade om inte ytterligare tester visar ett negativt resultat (tuberkulin-hudtest eller upprepat QuantiFERON®-TB Gold-test). Om ett tuberkulinhudtest utförs är en induration på > 6 mm "positiv" för en patient med BCG-vaccin i anamnesen, medan en induration på > 10 mm är "positiv" för en patient utan historia av BCG-vaccin. Vid behov kan ett QuantiFERON®-TB Gold-test kompletteras med ytterligare specifika diagnostiska tester enligt standardprocedurer.
• Patienter med allvarliga infektion(er) eller tecken/symtom på infektion inom 2 veckor före behandlingsstart inklusive strålbehandling och IMP
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Patienter som har fått ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före behandlingsstart inklusive strålbehandling och IMP
• Patienter med en tidigare solid organtransplantation eller hematopoetisk stamcellstransplantation
• Aktiv autoimmun sjukdom inklusive historia av allvarlig autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade
• Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) hjärt-kärlsjukdom: Cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II) eller allvarlig hjärtsjukdom arytmi som kräver medicin
• Anamnes på andra maligniteter (förutom adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer eller karcinom in situ) under de senaste 5 åren om inte patienten har varit sjukdomsfri i 5 år.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva suicidtankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie
• Historik med överkänslighet mot prövningsläkemedlet eller mot något läkemedel med liknande kemisk struktur eller mot något hjälpämne som finns i den farmaceutiska formen av prövningsläkemedlet, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
• Deltagande i andra kliniska prövningar eller deras observationsperiod under de sista 30 dagarna före behandlingsstart inklusive strålbehandling och IMP

Ingen patient kommer att tillåtas att anmäla sig till denna prövning mer än en gång.