Een MultiIceNTER Fase I-peptidevaccinonderzoek voor de behandeling van H3-gemuteerde gliomen (INTERCEPT-H3)

Inclusiecriteria:

• Patiënten presenteren zich met een histologisch bevestigde diagnose van een H3.1K27M- of H3.3K27M-gemuteerd diffuus middellijnglioom WHO-graad IV (met of zonder meetbare resttumor na tumorresectie of biopsie na primaire diagnose)
• Tumorale H3.1K27M- of H3.3K27M-mutatie bewezen door immunohistochemie of H3 DNA-sequencing
• Geen eerdere behandeling behalve een operatie
• Geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode)
• Beschikbaarheid van tumorweefsel voor translationele analyses (FFPE bulkweefsel of biopsie)
• Patiënten zijn gepland om radiotherapie te ontvangen
• Patiënten moeten immunocompetent zijn (d.w.z. geen gelijktijdige behandeling met dexamethason (of equivalent), of stabiele/afnemende steroïdenspiegels van niet meer dan 2 mg/dag dexamethason (of equivalent) ontvangen gedurende de laatste 3 dagen voorafgaand aan de klinische screening; geen ernstige lymfopenie)
• minimaal 18 jaar oud, rokend of niet-rokend, ongeacht etnische afkomst en geslacht
• Karnofsky Prestatiestatus minimaal 60. Bij patiënten met spinale gliomen wordt geen rekening gehouden met door verlamming veroorzaakte mobiliteitsbeperkingen
• Het vermogen van de patiënt om het karakter en de individuele gevolgen van de klinische proef te begrijpen
• Bewijs van een document met geïnformeerde toestemming dat persoonlijk is ondertekend en gedateerd door de patiënt (of een getuige in het geval dat de patiënt niet in staat is om te schrijven) waarin alle aan het onderzoek gerelateerde procedures worden beschreven en waaruit blijkt dat de patiënt op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek en dat de patiënt stemt in met deelname aan het onderzoek.
• Vrouwen die geen borstvoeding geven en niet-zwangere vrouwen: Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in de urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) voorafgaand aan de start van het geneesmiddel voor onderzoek (IMP). . Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. In het geval van een mogelijke postmenopauzale status of een twijfelachtige mogelijkheid om zwanger te worden, zal de serum-FSH-spiegel (follikelstimulerend hormoon) eenmaal worden beoordeeld tijdens het basisbezoek om de postmenopauzale status te bevestigen. In dit geval zijn urine-zwangerschapstesten tijdens de proef en anticonceptie niet nodig. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende.

• WOCBP moet een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (faalpercentage van minder dan 1% per jaar) om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en ten minste 5 maanden na de laatste dosis van het IMP. Dergelijke methoden omvatten:

  • gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal intravaginaal transdermaal
  • hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal injecteerbaar implanteerbaar
  • spiraaltje (IUD)
  • intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
  • bilaterale occlusie van de eileiders
  • gesteriliseerde partner
  • seksuele onthouding
• Vruchtbare mannen moeten bereid en in staat zijn om gedurende het hele onderzoek een effectieve anticonceptiemethode (condoom) te gebruiken tot ten minste 5 maanden na de laatste dosis van het IMP, als hun seksuele partners WOCBP zijn, en ook een effectieve methode gebruiken ( aanvaardbare methoden zie hierboven). Een man wordt na de puberteit als vruchtbaar beschouwd, tenzij permanent onvruchtbaar door bilaterale orchidectomie.
• Patiënten die bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures

Uitsluitingscriteria:

• huidig ​​gebruik van immunosuppressieve medicatie inclusief behandeling met systemische immunomodulerende middelen ten minste 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, BEHALVE voor het volgende: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie); b. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent; c. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Eerdere of gelijktijdige standaard- of experimentele behandeling voor de tumor anders dan resectie. Dit omvat lokale therapieën zoals interstitiële radiotherapie of lokale chemotherapie (d.w.z. BCNU-wafels), locoregionale hyperthermie, elektrische velden en antiangiogene therapie (zoals Bevacizumab).
• Abnormale (≥ Graad 2 CTCAE v5.0) laboratoriumwaarden voor schildklier: vrij T4 en TSH

• Abnormale (≥ Graad 2 CTCAE v5.0) laboratoriumwaarden voor hematologie, lever- en nierfunctie (serumcreatinine). In detail gelden de volgende waarden als uitsluitingscriteria:

  1. Hemoglobine < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Afname aantal witte bloedcellen (WBC) ( 10,0 x 109/L)
  3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) afname (< 1,5 x 109/L)
  4. Daling aantal bloedplaatjes (< 100 x 109/L)
  5. Bilirubine > 1,5 x ULN (bovengrens van normaal volgens het referentiebereik van het uitvoerende laboratorium)
  6. ALAT > 2,5 x ULN
  7. ASAT > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Verhoogd serumcreatinine (> 1,5 x ULN)
• Patiënten met een voorgeschiedenis of aanwezigheid van HIV en/of HBV/HCV-positiviteit (testen uitgevoerd volgens lokale normen)
• Patiënten met een voorgeschiedenis of bekende aanwezigheid van tuberculose (positieve QuantiFERON®-TB Gold-test of tuberculinehuidtest). Patiënten met een onbepaald resultaat van de QuantiFERON®-TB Gold-test komen niet in aanmerking, tenzij aanvullend onderzoek een negatief resultaat aantoont (tuberculinehuidtest of herhaalde QuantiFERON®-TB Gold-test). Als een tuberculinehuidtest wordt uitgevoerd, is een verharding van > 6 mm "positief" voor een patiënt met een voorgeschiedenis van BCG-vaccinatie, terwijl een verharding van > 10 mm "positief" is voor een patiënt zonder voorgeschiedenis van BCG-vaccinatie. Indien nodig kan een QuantiFERON®-TB Gold-test worden aangevuld met aanvullende specifieke diagnostische tests volgens de standaardprocedures.
• Patiënten met ernstige infectie(s) of tekenen/symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling, waaronder radiotherapie en IMP
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling een levend, verzwakt vaccin hebben gekregen, inclusief radiotherapie en IMP
• Patiënten met een eerdere solide orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie
• Actieve auto-immuunziekte, waaronder een voorgeschiedenis van ernstige auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking
• Klinisch significant (d.w.z. actief) cardiovasculaire ziekte: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), instabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II), of ernstige cardiale aritmie waarvoor medicatie nodig is
• Geschiedenis van andere maligniteiten (behalve adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of carcinoma in situ) in de afgelopen 5 jaar, tenzij de patiënt 5 jaar ziektevrij is geweest.
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of voor een hulpstof in de farmaceutische vorm van het onderzoeksgeneesmiddel, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3)
• Deelname aan andere klinische onderzoeken of hun observatieperiode gedurende de laatste 30 dagen vóór aanvang van de behandeling, inclusief radiotherapie en IMP

Geen enkele patiënt mag zich meer dan één keer inschrijven voor dit onderzoek.