UN ENSAYO DE VACUNA DE PÉPTIDO MULTIICENTER DE FASE I PARA EL TRATAMIENTO DE GLIOMAS CON H3 MUTADA (INTERCEPT-H3)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes presentan un diagnóstico confirmado histológicamente de un glioma difuso de la línea media con mutación H3.1K27M o H3.3K27M grado IV de la OMS (con o sin tumor residual medible después de la resección del tumor o biopsia después del diagnóstico primario)
• Mutación tumoral H3.1K27M o H3.3K27M comprobada por inmunohistoquímica o secuenciación de ADN H3
• Sin tratamiento previo salvo cirugía
• Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)
• Disponibilidad de tejido tumoral para análisis traslacionales (tejido a granel FFPE o biopsia)
• Los pacientes están programados para recibir radioterapia.
• Los pacientes deben ser inmunocompetentes (es decir, ningún tratamiento concomitante con dexametasona (o equivalente), o recibir niveles de esteroides estables/decrecientes que no superen los 2 mg/día de dexametasona (o equivalente) durante los últimos 3 días antes de la selección clínica; sin linfopenia severa)
• mínimo 18 años, fumador o no fumador, de cualquier origen étnico y sexo
• Karnofsky Performance Status mínimo 60. Para los pacientes con gliomas espinales, no se considerarán los problemas de movilidad causados ​​por la parálisis.
• Capacidad del paciente para comprender el carácter y las consecuencias individuales del ensayo clínico.
• Evidencia del documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado por el paciente (o un testigo en caso de que el paciente no pueda escribir) que cubra todos los procedimientos relacionados con el ensayo e indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio y que el paciente consiente en participar en el ensayo.
• Mujeres no lactantes y no embarazadas: Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) antes del inicio del medicamento en investigación (IMP) . Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. En caso de posible estado posmenopáusico o potencial fértil dudoso, se realizará una evaluación del nivel sérico de FSH (hormona estimulante del folículo) una vez en la visita inicial para confirmar el estado posmenopáusico. En este caso, las pruebas de embarazo en orina durante el ensayo, así como la anticoncepción, no son necesarias. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente.

• WOCBP debe estar usando un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1% por año) para evitar el embarazo durante todo el estudio y al menos 5 meses después de la última dosis de IMP. Tales métodos incluyen:

  • anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación: oral intravaginal transdérmica
  • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación: oral inyectable implantable
  • dispositivo intrauterino (DIU)
  • sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
  • oclusión tubárica bilateral
  • pareja vasectomizada
  • abstinencia sexual
• Los hombres fértiles deben estar dispuestos y ser capaces de usar un método anticonceptivo eficaz (preservativo) durante todo el estudio durante al menos 5 meses después de la última dosis del IMP, si sus parejas sexuales son WOCBP, utilizando también un método eficaz ( métodos aceptables ver arriba). Un hombre se considera fértil después de la pubertad a menos que esté permanentemente estéril por orquidectomía bilateral.
• Pacientes que deseen y puedan cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, incluido el tratamiento con agentes inmunomoduladores sistémicos durante al menos 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, antes de comenzar el tratamiento del estudio, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Tratamiento estándar o experimental previo o concurrente para el tumor que no sea la resección. Esto incluye terapias locales como la radioterapia intersticial o la quimioterapia local (es decir, obleas BCNU), hipertermia locorregional, campos eléctricos y terapia antiangiogénica (como Bevacizumab).
• Valores de laboratorio anormales (≥ Grado 2 CTCAE v5.0) para la glándula tiroides: T4 libre y TSH

• Valores de laboratorio anormales (≥ Grado 2 CTCAE v5.0) para hematología, función hepática y renal (creatinina sérica). En detalle, los siguientes valores se aplican como criterios de exclusión:

  1. Hemoglobina < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Disminución del recuento de glóbulos blancos (WBC) (10,0 x 109/L)
  3. Disminución del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) (< 1,5 x 109/L)
  4. Disminución del recuento de plaquetas (< 100 x 109/L)
  5. Bilirrubina > 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad según rango de referencia del laboratorio realizador)
  6. ALT > 2,5 x LSN
  7. AST > 2,5 x LSN
  8. GGT > 2,5 x LSN
  9. Aumento de creatinina sérica (> 1,5 x LSN)
• Pacientes con antecedentes o presencia de VIH y/o positividad para VHB/VHC (pruebas realizadas de acuerdo con los estándares locales)
• Pacientes con antecedentes o presencia conocida de tuberculosis (prueba QuantiFERON®-TB Gold positiva o prueba cutánea de la tuberculina). Los pacientes con un resultado indeterminado de la prueba QuantiFERON®-TB Gold no son elegibles a menos que las pruebas adicionales demuestren un resultado negativo (prueba cutánea de la tuberculina o prueba repetida de QuantiFERON®-TB Gold). Si se realiza una prueba cutánea de la tuberculina, una induración de > 6 mm es "positiva" para un paciente con antecedentes de vacuna BCG, mientras que una induración de > 10 mm es "positiva" para un paciente sin antecedentes de vacuna BCG. Si es necesario, una prueba QuantiFERON®-TB Gold puede complementarse con pruebas de diagnóstico específicas adicionales según los procedimientos estándar.
• Pacientes con infección(es) grave(s) o signos/síntomas de infección en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento, incluida la radioterapia y la IMP
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Pacientes que han recibido una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento, incluida la radioterapia y la IMP
• Pacientes con un trasplante previo de órgano sólido o trasplante de células madre hematopoyéticas
• Enfermedad autoinmune activa que incluye antecedentes de enfermedad autoinmune grave que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor
• Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular: Accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York) o enfermedad cardíaca grave. arritmia que requiere medicación
• Antecedentes de otras neoplasias malignas (excepto carcinoma basocelular o de células escamosas o carcinoma in situ tratados adecuadamente) en los últimos 5 años, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante 5 años.
• Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio
• Antecedentes de hipersensibilidad al medicamento en investigación o a cualquier fármaco con una estructura química similar o a cualquier excipiente presente en la forma farmacéutica del medicamento en investigación, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3)
• Participación en otros ensayos clínicos o su periodo de observación durante los últimos 30 días antes del inicio del tratamiento incluyendo radioterapia e IMP

Ningún paciente podrá inscribirse en este ensayo más de una vez.