Eine MultiCenter-Phase-I-Peptid-Impfstoffstudie zur Behandlung von H3-mutierten Gliomen (INTERCEPT-H3)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose eines H3.1K27M- oder H3.3K27M-mutierten diffusen Mittellinien-Glioms WHO-Grad IV (mit oder ohne messbaren Resttumor nach Tumorresektion oder Biopsie nach Primärdiagnose)
• Tumorale H3.1K27M- oder H3.3K27M-Mutation, nachgewiesen durch Immunhistochemie oder H3-DNA-Sequenzierung
• Keine vorherige Behandlung außer einer Operation
• Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)
• Verfügbarkeit von Tumorgewebe für translationale Analysen (FFPE Bulk Tissue oder Biopsie)
• Die Patienten sollen eine Strahlentherapie erhalten
• Die Patienten sollten immunkompetent sein (d.h. keine gleichzeitige Behandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) oder während der letzten 3 Tage vor dem klinischen Screening stabile/abnehmende Steroidspiegel von nicht mehr als 2 mg/Tag Dexamethason (oder Äquivalent) erhalten; keine schwere Lymphopenie)
• mindestens 18 Jahre alt, Raucher oder Nichtraucher, unabhängig von ethnischer Herkunft und Geschlecht
• Karnofsky-Leistungsstatus mindestens 60. Bei Patienten mit spinalen Gliomen werden lähmungsbedingte Mobilitätseinschränkungen nicht berücksichtigt
• Fähigkeit des Patienten, den Charakter und die individuellen Folgen der klinischen Prüfung zu verstehen
• Nachweis einer Einverständniserklärung, die vom Patienten (oder einem Zeugen, falls der Patient nicht schreiben kann) persönlich unterzeichnet und datiert ist und alle studienbezogenen Verfahren abdeckt und aussagt, dass der Patient über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde und dass der Patient stimmt der Teilnahme an der Studie zu.
• Nicht stillende und nicht schwangere Frauen: Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen vor Beginn der Behandlung mit dem Prüfpräparat (IMP) einen negativen Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten HCG) haben. . Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Im Falle eines möglichen postmenopausalen Status oder zweifelhaften gebärfähigen Potenzials wird eine Bewertung des Serum-FSH-Spiegels (Follikel-stimulierendes Hormon) einmal beim Baseline-Besuch durchgeführt, um den postmenopausalen Status zu bestätigen. In diesem Fall sind Urin-Schwangerschaftstests während der Studie sowie Verhütung nicht erforderlich. Ohne 12-monatige Amenorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung jedoch unzureichend.

• WOCBP muss während der gesamten Studie und mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des IMP eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr), um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Zu diesen Methoden gehören:

  • kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs: oral intravaginal transdermal
  • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung: oral injizierbares implantierbares Arzneimittel
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
  • bilateraler Tubenverschluss
  • vasektomierter Partner
  • sexuelle Abstinenz
• Fruchtbare Männer müssen bereit und in der Lage sein, während der gesamten Studie bis zu mindestens 5 Monate nach der letzten IMP-Dosis eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung (Kondom) anzuwenden, wenn ihre Sexualpartner WOCBP sind, ebenfalls eine wirksame Methode ( akzeptable Methoden siehe oben). Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch bilaterale Orchidektomie dauerhaft steril.
• Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich Behandlung mit systemischen immunmodulatorischen Mitteln, mindestens 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Medikaments vor Beginn der Studienbehandlung, AUSGENOMMEN für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Vorherige oder gleichzeitige Standard- oder experimentelle Behandlung des Tumors mit Ausnahme der Resektion. Dazu gehören lokale Therapien wie interstitielle Strahlentherapie oder lokale Chemotherapie (d. h. BCNU-Wafer), lokoregionäre Hyperthermie, elektrische Felder und antiangiogene Therapie (z. B. Bevacizumab).
• Abnormale (≥ Grad 2 CTCAE v5.0) Laborwerte für die Schilddrüse: freies T4 und TSH

• Abnormale (≥ Grad 2 CTCAE v5.0) Laborwerte für Hämatologie, Leber- und Nierenfunktion (Serumkreatinin). Im Einzelnen gelten als Ausschlusskriterien folgende Werte:

  1. Hämoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l)
  2. Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) (10,0 x 109/l)
  3. Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) (< 1,5 x 109/l)
  4. Abnahme der Thrombozytenzahl (< 100 x 109/l)
  5. Bilirubin > 1,5 x ULN (obere Normgrenze gemäß Referenzbereich des durchführenden Labors)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Serum-Kreatinin-Anstieg (> 1,5 x ULN)
• Patienten mit HIV- und/oder HBV/HCV-Positivität in der Anamnese oder Gegenwart (Tests werden nach lokalen Standards durchgeführt)
• Patienten mit bekannter Tuberkulose in der Anamnese (positiver QuantiFERON®-TB-Gold-Test oder Tuberkulin-Hauttest). Patienten mit einem unbestimmten Ergebnis des QuantiFERON®-TB-Gold-Tests sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, zusätzliche Tests zeigen ein negatives Ergebnis (Tuberkulin-Hauttest oder wiederholter QuantiFERON®-TB-Gold-Test). Wenn ein Tuberkulin-Hauttest durchgeführt wird, ist eine Verhärtung von > 6 mm „positiv“ für einen Patienten mit BCG-Impfung in der Vorgeschichte, während eine Verhärtung von > 10 mm für einen Patienten ohne BCG-Impfung „positiv“ ist. Bei Bedarf kann ein QuantiFERON®-TB-Gold-Test durch zusätzliche spezifische diagnostische Tests gemäß Standardverfahren ergänzt werden.
• Patienten mit schweren Infektionen oder Anzeichen/Symptomen einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung, einschließlich Strahlentherapie und IMP
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, einschließlich Strahlentherapie und IMP, einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben
• Patienten mit einer vorangegangenen Transplantation eines soliden Organs oder einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen
• Aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich einer schweren Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel erhalten wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet
• Klinisch signifikant (d.h. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association-Klassifikation Klasse II) oder schwere kardiale Erkrankung Arrhythmie, die Medikamente erfordert
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (außer angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ) innerhalb der letzten 5 Jahre, es sei denn, der Patient war 5 Jahre lang krankheitsfrei.
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder gegen ein Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder gegen einen in der Darreichungsform des Prüfpräparats enthaltenen Hilfsstoff, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3)
• Teilnahme an anderen klinischen Studien oder deren Beobachtungszeitraum in den letzten 30 Tagen vor Beginn der Behandlung einschließlich Strahlentherapie und IMP

Kein Patient darf mehr als einmal an dieser Studie teilnehmen.