Uno studio di fase I del vaccino peptidico MultIceNTER per il trattamento dei gliomi con mutazione H3 (INTERCEPT-H3)

Criterio di inclusione:

• I pazienti presentano una diagnosi istologicamente confermata di glioma diffuso della linea mediana con mutazione H3.1K27M o H3.3K27M di grado IV dell'OMS (con o senza tumore residuo misurabile dopo la resezione del tumore o la biopsia dopo la diagnosi primaria)
• Mutazione tumorale H3.1K27M o H3.3K27M dimostrata mediante immunoistochimica o sequenziamento del DNA H3
• Nessun trattamento precedente tranne l'intervento chirurgico
• Clearance stimata della creatinina ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)
• Disponibilità di tessuto tumorale per analisi traslazionali (tessuto bulk FFPE o biopsia)
• I pazienti sono programmati per ricevere la radioterapia
• I pazienti devono essere immunocompetenti (es. nessun trattamento concomitante con desametasone (o equivalente) o ricevere livelli di steroidi stabili/decrescenti non superiori a 2 mg/die di desametasone (o equivalente) negli ultimi 3 giorni prima dello screening clinico; nessuna linfopenia grave)
• minimo 18 anni, fumatori o non fumatori, di qualsiasi origine etnica e sesso
• Karnofsky Performance Status minimo 60. Per i pazienti con gliomi spinali, non saranno presi in considerazione i disturbi della mobilità causati da paralisi
• Capacità del paziente di comprendere il carattere e le conseguenze individuali della sperimentazione clinica
• Prova del documento di consenso informato firmato e datato personalmente dal paziente (o da un testimone nel caso in cui il paziente non sia in grado di scrivere) che copra tutte le procedure relative allo studio e indichi che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio e che il paziente acconsente a partecipare al processo.
• Donne che non allattano e non gravide: le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) prima dell'inizio del medicinale sperimentale (IMP) . Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. In caso di possibile stato postmenopausale o dubbio potenziale fertile, la valutazione del livello sierico di FSH (ormone follicolo-stimolante) verrà eseguita una volta alla visita basale per confermare lo stato postmenopausale. In questo caso non sono necessari test di gravidanza sulle urine durante il processo e contraccezione. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente.

• Il WOCBP deve utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno) per evitare la gravidanza durante lo studio e almeno 5 mesi dopo l'ultima dose dell'IMP. Tali metodi includono:

  • contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale intravaginale transdermica
  • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione: iniettabile orale impiantabile
  • dispositivo intrauterino (IUD)
  • sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
  • occlusione tubarica bilaterale
  • partner vasectomizzato
  • astinenza sessuale
• Gli uomini fertili devono essere disposti e in grado di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite (preservativo) durante tutto lo studio fino ad almeno 5 mesi dopo l'ultima dose dell'IMP, se i loro partner sessuali sono WOCBP, utilizzando anche un metodo efficace ( metodi accettabili vedi sopra). Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchiectomia bilaterale.
• Pazienti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio

Criteri di esclusione:

• Uso attuale di farmaci immunosoppressori, incluso il trattamento con agenti immunomodulatori sistemici per almeno 4 settimane o cinque emivite del farmaco, prima dell'inizio del trattamento in studio, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); b. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; c. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Trattamento standard o sperimentale precedente o concomitante per il tumore diverso dalla resezione. Ciò include terapie locali come la radioterapia interstiziale o la chemioterapia locale (ad es. wafer BCNU), ipertermia loco-regionale, campi elettrici e terapia antiangiogenica (come Bevacizumab).
• Valori di laboratorio anormali (≥ Grado 2 CTCAE v5.0) per la ghiandola tiroidea: T4 libero e TSH

• Valori di laboratorio anormali (≥ Grado 2 CTCAE v5.0) per ematologia, funzionalità epatica e renale (creatinina sierica). In dettaglio valgono come criteri di esclusione i seguenti valori:

  1. Emoglobina < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Diminuzione della conta dei globuli bianchi (WBC) (10,0 x 109/L)
  3. Diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (ANC) (< 1,5 x 109/L)
  4. Diminuzione della conta piastrinica (< 100 x 109/L)
  5. Bilirubina > 1,5 x ULN (limite superiore della norma in base all'intervallo di riferimento del laboratorio di esecuzione)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 volte l'ULN
  8. GGT > 2,5 volte l'ULN
  9. Aumento della creatinina sierica (> 1,5 x ULN)
• Pazienti con anamnesi o presenza di positività HIV e/o HBV/HCV (test eseguiti secondo gli standard locali)
• Pazienti con anamnesi o presenza nota di tubercolosi (test QuantiFERON®-TB Gold positivo o test cutaneo alla tubercolina). I pazienti con un risultato indeterminato del test QuantiFERON®-TB Gold non sono idonei a meno che ulteriori test non dimostrino un risultato negativo (test cutaneo alla tubercolina o test QuantiFERON®-TB Gold ripetuto). Se viene eseguito un test cutaneo alla tubercolina, un indurimento > 6 mm è "positivo" per un paziente con anamnesi di vaccino BCG, mentre un indurimento > 10 mm è "positivo" per un paziente senza anamnesi di vaccino BCG. Se necessario, un test QuantiFERON®-TB Gold potrebbe essere integrato da ulteriori test diagnostici specifici secondo le procedure standard.
• Pazienti con infezioni gravi o segni/sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento, inclusa la radioterapia e l'IMP
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, inclusi radioterapia e IMP
• Pazienti con un precedente trapianto di organi solidi o trapianto di cellule staminali emopoietiche
• Malattia autoimmune attiva inclusa una storia di grave malattia autoimmune che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo
• Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classification Class II) o grave aritmie che richiedono farmaci
• - Storia di altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o carcinoma in situ) negli ultimi 5 anni a meno che il paziente non sia stato libero da malattia per 5 anni.
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio
• Storia di ipersensibilità al medicinale sperimentale o a qualsiasi farmaco con struttura chimica simile o a qualsiasi eccipiente presente nella forma farmaceutica del medicinale sperimentale, comprese reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v5.0 ≥ 3)
• - Partecipazione ad altri studi clinici o al loro periodo di osservazione negli ultimi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento, inclusa la radioterapia e l'IMP

Nessun paziente potrà iscriversi a questo studio più di una volta.