Испытание пептидной вакцины MultICENTER I фазы для лечения глиом с мутацией H3 (INTERCEPT-H3)

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом H3.1K27M или H3.3K27M-мутированной диффузной срединной глиомы IV степени ВОЗ (с измеримой остаточной опухолью или без нее после резекции опухоли или биопсии после первичного диагноза)
• Опухолевая мутация H3.1K27M или H3.3K27M, подтвержденная иммуногистохимией или секвенированием ДНК H3
• Никакого предшествующего лечения, кроме хирургического.
• Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин в соответствии с формулой Кокрофта-Голта (или стандартным методом местного учреждения)
• Доступность опухолевой ткани для трансляционного анализа (массовая ткань FFPE или биопсия)
• Пациентам назначена лучевая терапия
• Пациенты должны быть иммунокомпетентными (т. отсутствие сопутствующего лечения дексаметазоном (или эквивалентом) или получение стабильных/снижающихся уровней стероидов, не превышающих 2 мг/день дексаметазона (или эквивалента) в течение последних 3 дней до клинического скрининга; без выраженной лимфопении)
• возраст от 18 лет, курящий или некурящий, любого этнического происхождения и пола
• Минимальный статус Karnofsky Performance Status 60. Для пациентов с глиомами позвоночника нарушения подвижности, вызванные параличом, не учитываются.
• Способность пациента понимать характер и индивидуальные последствия клинического исследования
• Документ, подтверждающий информированное согласие, лично подписанный и датированный пациентом (или свидетелем в случае, если пациент не может писать), охватывающий все процедуры, связанные с исследованием, и указывающий, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования и что пациент дает согласие на участие в судебном заседании.
• Некормящие и небеременные женщины: женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) до начала применения исследуемого лекарственного препарата (ИЛП). . Женщина считается детородной, т. е. детородной, после менархе и до постменопаузы, если она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. В случае возможного постменопаузального статуса или сомнительного детородного потенциала оценка уровня ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) в сыворотке будет проводиться однократно при исходном визите для подтверждения постменопаузального статуса. В этом случае анализы мочи на беременность во время пробы, а также контрацепция не нужны. Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно.

• WOCBP должен использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год), чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и по крайней мере через 5 месяцев после последней дозы ИЛП. К таким методам относятся:

  • комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции: пероральная интравагинальная трансдермальная
  • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции: оральные инъекционные имплантируемые
  • внутриматочная спираль (ВМС)
  • внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
  • двусторонняя трубная окклюзия
  • вазэктомированный партнер
  • половое воздержание
• Фертильные мужчины должны хотеть и иметь возможность использовать эффективный метод контроля над рождаемостью (презерватив) на протяжении всего исследования в течение не менее 5 месяцев после последней дозы ИЛП, если их половые партнеры являются WOCBP, также используя эффективный метод ( приемлемые методы см. выше). Мужчина считается фертильным после полового созревания, если он не становится бесплодным в результате двусторонней орхидэктомии.
• Пациенты, которые желают и могут соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования

Критерий исключения:

• Текущее использование иммуносупрессивных препаратов, включая лечение системными иммуномодулирующими агентами по крайней мере за 4 недели или пять периодов полувыведения препарата до начала исследуемого лечения, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Предшествующее или одновременное стандартное или экспериментальное лечение опухоли, кроме резекции. Это включает местную терапию, такую ​​как внутритканевая лучевая терапия или локальная химиотерапия (т. пластины BCNU), местно-регионарная гипертермия, электрические поля и антиангиогенная терапия (например, бевацизумаб).
• Аномальные (≥ степени 2 CTCAE v5.0) лабораторные показатели щитовидной железы: свободный Т4 и ТТГ

• Аномальные (≥ степени 2 CTCAE v5.0) лабораторные показатели гематологии, функции печени и почек (креатинин сыворотки). В качестве критериев исключения применяются следующие значения:

  1. Гемоглобин < 9 г/дл (5,59 ммоль/л)
  2. Количество лейкоцитов (WBC) снижается (10,0 x 109/л)
  3. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АНЧ) (< 1,5 x 109/л)
  4. Снижение числа тромбоцитов (< 100 x 109/л)
  5. Билирубин > 1,5 x ULN (верхний предел нормы в соответствии с эталонным диапазоном выполняющей лаборатории)
  6. АЛТ > 2,5 х ВГН
  7. АСТ > 2,5 х ВГН
  8. ГГТ > 2,5 х ВГН
  9. Увеличение сывороточного креатинина (> 1,5 x ULN)
• Пациенты с историей или наличием ВИЧ-инфекции и/или положительной реакции на ВГВ/ВГС (тестирование проводится в соответствии с местными стандартами)
• Пациенты с историей или известным наличием туберкулеза (положительный тест QuantiFERON®-TB Gold или кожная туберкулиновая проба). Пациенты с неопределенным результатом теста QuantiFERON®-TB Gold не имеют права на участие, если дополнительное тестирование не показывает отрицательный результат (кожная туберкулиновая проба или повторный тест QuantiFERON®-TB Gold). Если проводится кожная туберкулиновая проба, уплотнение > 6 мм является «положительным» для пациента с вакциной БЦЖ в анамнезе, а уплотнение > 10 мм является «положительным» для пациента без вакцины БЦЖ в анамнезе. При необходимости тест QuantiFERON®-TB Gold может быть дополнен дополнительными специфическими диагностическими тестами по стандартной методике.
• Пациенты с тяжелой инфекцией или признаками/симптомами инфекции в течение 2 недель до начала лечения, включая лучевую терапию и ИМП.
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до начала лечения, включая лучевую терапию и ИМП.
• Пациенты с предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов или трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток
• Активное аутоиммунное заболевание, включая тяжелое аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезное сердечное заболевание аритмия, требующая медикаментозного лечения
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением адекватно пролеченной базально-клеточной или плоскоклеточной карциномы или карциномы in situ) в течение последних 5 лет, за исключением случаев, когда у пациента не было признаков заболевания в течение 5 лет.
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для включения в это исследование.
• История гиперчувствительности к исследуемому лекарственному средству или к любому лекарственному средству с аналогичной химической структурой или к любому вспомогательному веществу, присутствующему в лекарственной форме исследуемого лекарственного средства, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
• Участие в других клинических исследованиях или период наблюдения за ними в течение последних 30 дней до начала лечения, включая лучевую терапию и ИМП

Ни одному пациенту не будет разрешено участвовать в этом испытании более одного раза.