Un essai de phase I sur le vaccin peptidique MultIceNTER pour le traitement des gliomes mutés en H3 (INTERCEPT-H3)

Critère d'intégration:

• Patients présentant un diagnostic histologiquement confirmé d'un gliome médian diffus muté H3.1K27M ou H3.3K27M de grade IV de l'OMS (avec ou sans tumeur résiduelle mesurable après résection tumorale ou biopsie après diagnostic primaire)
• Mutation tumorale H3.1K27M ou H3.3K27M prouvée par immunohistochimie ou séquençage ADN H3
• Aucun traitement antérieur à l'exception de la chirurgie
• Clairance estimée de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou méthode standard institutionnelle locale)
• Disponibilité du tissu tumoral pour les analyses translationnelles (tissu en vrac FFPE ou biopsie)
• Les patients doivent recevoir une radiothérapie
• Les patients doivent être immunocompétents (c'est-à-dire aucun traitement concomitant par dexaméthasone (ou équivalent), ou recevoir des taux de stéroïdes stables/diminuants ne dépassant pas 2 mg/jour de dexaméthasone (ou équivalent) au cours des 3 derniers jours précédant le dépistage clinique ; pas de lymphopénie sévère)
• minimum 18 ans, fumeur ou non fumeur, de toute origine ethnique et sexe
• Statut de performance de Karnofsky minimum 60. Pour les patients atteints de gliomes rachidiens, les troubles de la mobilité causés par la paralysie ne seront pas pris en compte
• Capacité du patient à comprendre le caractère et les conséquences individuelles de l'essai clinique
• Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté par le patient (ou un témoin si le patient est incapable d'écrire) couvrant toutes les procédures liées à l'essai et indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude et que le patient consent à participer à l'essai.
• Femmes non allaitantes et non enceintes : Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) avant le début du médicament expérimental (IMP) . Une femme est considérée comme en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. En cas de statut post-ménopausique possible ou de potentiel de procréation douteux, l'évaluation du taux sérique de FSH (hormone folliculo-stimulante) sera effectuée une fois lors de la visite de référence pour confirmer le statut post-ménopausique. Dans ce cas, les tests de grossesse urinaires pendant l'essai ainsi que la contraception ne sont pas nécessaires. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante.

• WOCBP doit utiliser une méthode de contraception très efficace (taux d'échec inférieur à 1 % par an) pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et au moins 5 mois après la dernière dose de l'IMP. Ces méthodes comprennent :

  • contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation : orale intravaginale transdermique
  • contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation : orale injectable implantable
  • dispositif intra-utérin (DIU)
  • système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
  • occlusion tubaire bilatérale
  • partenaire vasectomisé
  • abstinence sexuelle
• Les hommes fertiles doivent être disposés et capables d'utiliser une méthode efficace de contraception (préservatif) tout au long de l'étude jusqu'à au moins 5 mois après la dernière dose de l'IMP, si leurs partenaires sexuels sont WOCBP, en utilisant également une méthode efficace ( méthodes acceptables voir ci-dessus). Un homme est considéré comme fertile après la puberté à moins qu'il ne soit définitivement stérile par orchidectomie bilatérale.
• Les patients qui sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude

Critère d'exclusion:

• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, y compris un traitement avec des agents immunomodulateurs systémiques au moins 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, avant le début du traitement à l'étude, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Traitement standard ou expérimental antérieur ou concomitant pour la tumeur autre que la résection. Cela inclut les thérapies locales telles que la radiothérapie interstitielle ou la chimiothérapie locale (c. plaquettes BCNU), l'hyperthermie loco-régionale, les champs électriques et la thérapie anti-angiogénique (comme le bevacizumab).
• Valeurs de laboratoire anormales (≥ Grade 2 CTCAE v5.0) pour la glande thyroïde : T4 et TSH libres

• Valeurs de laboratoire anormales (≥ Grade 2 CTCAE v5.0) pour l'hématologie, la fonction hépatique et rénale (créatinine sérique). En détail, les valeurs suivantes s'appliquent comme critères d'exclusion :

  1. Hémoglobine < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Diminution du nombre de globules blancs (WBC) ( 10,0 x 109/L)
  3. Diminution du nombre absolu de neutrophiles (ANC) (< 1,5 x 109/L)
  4. Diminution du nombre de plaquettes (< 100 x 109/L)
  5. Bilirubine> 1,5 x ULN (limite supérieure de la normale selon la plage de référence du laboratoire effectuant)
  6. ALT > 2,5 x LSN
  7. ASAT > 2,5 x LSN
  8. GGT > 2,5 x LSN
  9. Augmentation de la créatinine sérique (> 1,5 x LSN)
• Patients ayant des antécédents ou la présence d'une séropositivité pour le VIH et/ou le VHB/VHC (test effectué selon les normes locales)
• Patients ayant des antécédents ou une présence connue de tuberculose (test QuantiFERON®-TB Gold positif ou test cutané à la tuberculine). Les patients avec un résultat indéterminé au test QuantiFERON®-TB Gold ne sont pas éligibles sauf si un test supplémentaire démontre un résultat négatif (test cutané à la tuberculine ou test QuantiFERON®-TB Gold répété). Si un test cutané à la tuberculine est effectué, une induration > 6 mm est « positive » pour un patient ayant des antécédents de vaccin BCG, tandis qu'une induration > 10 mm est « positive » pour un patient sans antécédents de vaccin BCG. Si nécessaire, un test QuantiFERON®-TB Gold peut être complété par des tests de diagnostic spécifiques supplémentaires selon les procédures standard.
• Patients présentant une ou des infections graves ou des signes/symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le début du traitement, y compris la radiothérapie et l'IMP
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement, y compris la radiothérapie et l'IMP
• Patients ayant déjà subi une greffe d'organe solide ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques
• Maladie auto-immune active, y compris antécédents de maladie auto-immune sévère pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles
• Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II) ou maladie cardiaque grave arythmie nécessitant des médicaments
• Antécédents d'autres tumeurs malignes (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un carcinome in situ) au cours des 5 dernières années, sauf si le patient n'a pas été atteint de la maladie depuis 5 ans.
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite, la fibrose pulmonaire ou les conditions psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude
• Antécédents d'hypersensibilité au médicament expérimental ou à tout médicament de structure chimique similaire ou à tout excipient présent dans la forme pharmaceutique du médicament expérimental, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
• Participation à d'autres essais cliniques ou leur période d'observation au cours des 30 derniers jours avant le début du traitement, y compris la radiothérapie et l'IMP

Aucun patient ne sera autorisé à s'inscrire plus d'une fois à cet essai.