En MultiCenTER fase I peptidvaksineforsøk for behandling av H3-muterte gliomer (INTERCEPT-H3)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter presenterer med histologisk bekreftet diagnose av en H3.1K27M eller H3.3K27M-mutert diffus midtlinjegliom WHO grad IV (med eller uten målbar gjenværende tumor etter tumorreseksjon eller biopsi etter primærdiagnose)
• Tumoral H3.1K27M eller H3.3K27M mutasjon bevist ved immunhistokjemi eller H3 DNA-sekvensering
• Ingen tidligere behandling bortsett fra operasjon
• Estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode)
• Tilgjengelighet av tumorvev for translasjonsanalyser (FFPE bulkvev eller biopsi)
• Pasienter er planlagt å motta strålebehandling
• Pasienter bør være immunkompetente (dvs. ingen samtidig behandling med deksametason (eller tilsvarende), eller motta stabile/reduserende steroidnivåer som ikke overstiger 2 mg/dag deksametason (eller tilsvarende) i løpet av de siste 3 dagene før klinisk screening; ingen alvorlig lymfopeni)
• minimum 18 år, røyking eller ikke-røyker, uansett etnisk opprinnelse og kjønn
• Karnofsky ytelsesstatus minimum 60. For pasienter med spinal gliomer vil lammelse-forårsaket bevegelseshemming ikke bli vurdert
• Pasientens evne til å forstå karakter og individuelle konsekvenser av den kliniske utprøvingen
• Bevis på informert samtykkedokument personlig signert og datert av pasienten (eller et vitne i tilfelle pasienten ikke kan skrive) som dekker alle forsøksrelaterte prosedyrer og indikerer at pasienten har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien og at pasienten samtykker til å delta i rettssaken.
• Ikke-ammende og ikke-gravide kvinner: Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) før oppstart av forsøksmedisinen (IMP) . En kvinne anses å være fertil, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Ved mulig postmenopausal status eller tvilsomt fertilitetspotensial, vil vurdering av serum-FSH (follikkelstimulerende hormon)-nivå utføres én gang ved baseline-besøket for å bekrefte postmenopausal status. I dette tilfellet er det ikke nødvendig med uringraviditetstester under forsøket samt prevensjon. Men i fravær av 12 måneders amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig.

• WOCBP må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (feilrate på mindre enn 1 % per år) for å unngå graviditet gjennom hele studien og minst 5 måneder etter siste dose av IMP. Slike metoder inkluderer:

  • kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: oral intravaginal transdermal
  • hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning: oral injiserbar implanterbar
  • intrauterin enhet (IUD)
  • intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
  • bilateral tubal okklusjon
  • vasektomisert partner
  • seksuell avholdenhet
• Fertile menn må være villige og i stand til å bruke en effektiv prevensjonsmetode (kondom) gjennom hele studien i opptil minst 5 måneder etter siste dose av IMP, hvis deres seksuelle partnere er WOCBP, også ved å bruke en effektiv metode ( akseptable metoder se ovenfor). En mann anses som fruktbar etter puberteten med mindre han er permanent steril ved bilateral orkidektomi.
• Pasienter som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Gjeldende bruk av immunsuppressiv medisin inkludert behandling med systemiske immunmodulerende midler minst 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet, før studiebehandlingen starter, UNNTATT for følgende: a. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende; c. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Tidligere eller samtidig standard eller eksperimentell behandling for svulsten annet enn reseksjon. Dette inkluderer lokale terapier som interstitiell strålebehandling eller lokal kjemoterapi (dvs. BCNU wafere), lokoregional hypertermi, elektriske felt og antiangiogene terapi (som Bevacizumab).
• Unormale (≥ grad 2 CTCAE v5.0) laboratorieverdier for skjoldbruskkjertelen: fri T4 og TSH

• Unormale (≥ Grad 2 CTCAE v5.0) laboratorieverdier for hematologi, lever- og nyrefunksjon (serumkreatinin). I detalj gjelder følgende verdier som eksklusjonskriterier:

  1. Hemoglobin < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Nedgang i antall hvite blodlegemer (10,0 x 109/L)
  3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) reduksjon (< 1,5 x 109/L)
  4. Nedgang i antall blodplater (< 100 x 109/L)
  5. Bilirubin > 1,5 x ULN (øvre normalgrense i henhold til laboratoriets referanseområde)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Serumkreatininøkning (> 1,5 x ULN)
• Pasienter med historie eller tilstedeværelse av HIV og/eller HBV/HCV positivitet (testing utført i henhold til lokale standarder)
• Pasienter med anamnese eller kjent tilstedeværelse av tuberkulose (positiv QuantiFERON®-TB Gold-test eller tuberkulin-hudtest). Pasienter med et ubestemt resultat av QuantiFERON®-TB Gold-testen er ikke kvalifisert med mindre ytterligere testing viser et negativt resultat (tuberkulin-hudtest eller gjentatt QuantiFERON®-TB Gold-test). Hvis det utføres en tuberkulin-hudtest, er en indurasjon på > 6 mm "positiv" for en pasient med BCG-vaksine i anamnesen, mens en indurasjon på > 10 mm er "positiv" for en pasient uten BCG-vaksine i anamnesen. Om nødvendig kan en QuantiFERON®-TB Gold-test kompletteres med ytterligere spesifikke diagnostiske tester i henhold til standardprosedyrer.
• Pasienter med alvorlig infeksjon(er) eller tegn/symptomer på infeksjon innen 2 uker før behandlingsstart inkludert strålebehandling og IMP
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Pasienter som har mottatt en levende, svekket vaksine innen 4 uker før behandlingsstart inkludert strålebehandling og IMP
• Pasienter med tidligere solid organtransplantasjon eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon
• Aktiv autoimmun sykdom inkludert historie med alvorlig autoimmun sykdom som kan forverres når du får et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: Cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II) eller alvorlig hjertesykdom arytmi som krever medisin
• Anamnese med andre maligniteter (bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller karsinom in situ) i løpet av de siste 5 årene med mindre pasienten har vært sykdomsfri i 5 år.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, lungebetennelse, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien
• Anamnese med overfølsomhet overfor utprøvingspreparatet eller for ethvert legemiddel med lignende kjemisk struktur eller for hjelpestoffer som er tilstede i den farmasøytiske formen av testpreparatet, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
• Deltakelse i andre kliniske studier eller deres observasjonsperiode i løpet av de siste 30 dagene før behandlingsstart inkludert strålebehandling og IMP

Ingen pasienter vil få lov til å melde seg på denne studien mer enn én gang.