Um teste de vacina peptídica de fase I MulticeNTER para o tratamento de gliomas com mutação H3 (INTERCEPT-H3)

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico histologicamente confirmado de glioma difuso de linha média com mutação H3.1K27M ou H3.3K27M grau IV da OMS (com ou sem tumor residual mensurável após ressecção do tumor ou biópsia após diagnóstico primário)
• Mutação tumoral H3.1K27M ou H3.3K27M comprovada por imuno-histoquímica ou sequenciamento de DNA H3
• Nenhum tratamento anterior, exceto cirurgia
• Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)
• Disponibilidade de tecido tumoral para análises translacionais (tecido a granel FFPE ou biópsia)
• Os pacientes estão programados para receber radioterapia
• Os pacientes devem ser imunocompetentes (i.e. nenhum tratamento concomitante com dexametasona (ou equivalente), ou receber níveis de esteroides estáveis/decrescentes não excedendo 2 mg/dia de dexametasona (ou equivalente) durante os últimos 3 dias antes da triagem clínica; sem linfopenia grave)
• mínimo de 18 anos, fumante ou não fumante, de qualquer origem étnica e sexo
• Karnofsky Performance Status mínimo 60. Para pacientes com gliomas espinhais, as deficiências de mobilidade causadas por paralisia não serão consideradas
• Capacidade do paciente de entender o caráter e as consequências individuais do ensaio clínico
• Evidência do documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado pelo paciente (ou uma testemunha no caso de o paciente não conseguir escrever) abrangendo todos os procedimentos relacionados ao estudo e indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo e que o paciente consente em participar do julgamento.
• Mulheres não lactantes e não grávidas: Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) antes do início do medicamento experimental (PIM). . Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Em caso de possível estado de pós-menopausa ou potencial para engravidar duvidoso, a avaliação do nível sérico de FSH (hormônio folículo-estimulante) será realizada uma vez na consulta inicial para confirmar o estado de pós-menopausa. Neste caso, testes de gravidez de urina durante o ensaio, bem como contracepção, não são necessários. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição de FSH é insuficiente.

• WOCBP deve estar usando um método de controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha de menos de 1% ao ano) para evitar a gravidez durante o estudo e pelo menos 5 meses após a última dose do IMP. Tais métodos incluem:

  • contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação: oral intravaginal transdérmica
  • contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação: injetável oral implantável
  • dispositivo intrauterino (DIU)
  • sistema de liberação de hormônio intra-uterino (SIU)
  • oclusão tubária bilateral
  • parceiro vasectomizado
  • abstinência sexual
• Os homens férteis devem estar dispostos e aptos a usar um método eficaz de controle de natalidade (preservativo) durante todo o estudo por até pelo menos 5 meses após a última dose do IMP, se seus parceiros sexuais forem WOCBP, usando um método eficaz também ( métodos aceitáveis ​​ver acima). Um homem é considerado fértil após a puberdade, a menos que seja permanentemente estéril por orquidectomia bilateral.
• Pacientes dispostos e capazes de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo

Critério de exclusão:

• Uso atual de medicação imunossupressora, incluindo tratamento com agentes imunomoduladores sistêmicos por pelo menos 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga, antes de iniciar o tratamento do estudo, EXCETO pelo seguinte: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Tratamento padrão ou experimental anterior ou concomitante para o tumor além da ressecção. Isso inclui terapias locais, como radioterapia intersticial ou quimioterapia local (ou seja, Bolachas BCNU), hipertermia locorregional, campos elétricos e terapia antiangiogênica (como Bevacizumabe).
• Valores laboratoriais anormais (≥ grau 2 CTCAE v5.0) para glândula tireoide: T4 livre e TSH

• Valores laboratoriais anormais (≥ Grau 2 CTCAE v5.0) para hematologia, função hepática e renal (creatinina sérica). Em detalhes, os seguintes valores se aplicam como critérios de exclusão:

  1. Hemoglobina < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Diminuição da contagem de glóbulos brancos (WBC) (10,0 x 109/L)
  3. Diminuição da contagem absoluta de neutrófilos (ANC) (< 1,5 x 109/L)
  4. Diminuição da contagem de plaquetas (< 100 x 109/L)
  5. Bilirrubina > 1,5 x LSN (limite superior do normal de acordo com a faixa de referência do laboratório de execução)
  6. ALT > 2,5 x LSN
  7. AST > 2,5 x LSN
  8. GGT > 2,5 x LSN
  9. Aumento da creatinina sérica (> 1,5 x LSN)
• Pacientes com histórico ou presença de HIV e/ou positividade para HBV/HCV (testes realizados de acordo com as normas locais)
• Pacientes com história ou presença conhecida de tuberculose (teste QuantiFERON®-TB Gold ou teste tuberculínico positivo). Pacientes com resultado indeterminado do teste QuantiFERON®-TB Gold não são elegíveis, a menos que testes adicionais demonstrem um resultado negativo (teste tuberculínico ou teste QuantiFERON®-TB Gold repetido). Se um teste tuberculínico for realizado, uma enduração de > 6 mm é "positiva" para um paciente com história de vacina BCG, enquanto uma enduração de > 10 mm é "positiva" para um paciente sem história de vacina BCG. Se necessário, um teste QuantiFERON®-TB Gold pode ser complementado por testes de diagnóstico específicos adicionais de acordo com os procedimentos padrão.
• Pacientes com infecção(ões) grave(s) ou sinais/sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do início do tratamento incluindo radioterapia e IMP
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Pacientes que receberam uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento, incluindo radioterapia e IMP
• Pacientes com transplante prévio de órgãos sólidos ou transplante de células-tronco hematopoiéticas
• Doença autoimune ativa, incluindo história de doença autoimune grave que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
• Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular: acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Class II) ou doença cardíaca grave arritmia que requer medicação
• História de outras malignidades (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado ou carcinoma in situ) nos últimos 5 anos, a menos que o paciente esteja livre de doença há 5 anos.
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo
• História de hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer medicamento com estrutura química semelhante ou a qualquer excipiente presente na forma farmacêutica do medicamento experimental, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3)
• Participação em outros ensaios clínicos ou seu período de observação durante os últimos 30 dias antes do início do tratamento, incluindo radioterapia e IMP

Nenhum paciente poderá se inscrever neste estudo mais de uma vez.