MultiIceNTER-vaiheen I peptidirokotekoe H3-mutaation aiheuttamien glioomien hoitoon (INTERCEPT-H3)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on histologisesti vahvistettu diagnoosi H3.1K27M- tai H3.3K27M-mutatoituneesta diffuusi keskilinjan glioomasta WHO-aste IV (jossa on mitattavissa oleva jäännöskasvain kasvaimen resektion tai biopsian jälkeen primaarisen diagnoosin jälkeen)
• Kasvaimen H3.1K27M tai H3.3K27M mutaatio todistettu immunohistokemialla tai H3 DNA-sekvensoinnilla
• Ei aikaisempaa hoitoa leikkausta lukuun ottamatta
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan (tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän) mukaan
• Kasvainkudoksen saatavuus translaatioanalyyseihin (FFPE-massakudos tai biopsia)
• Potilaille määrätään sädehoitoa
• Potilaiden tulee olla immuunikykyisiä (esim. ei samanaikaista hoitoa deksametasonilla (tai vastaavalla) tai saa vakaata/laskevaa steroiditasoa, joka ei ylitä 2 mg/vrk deksametasonia (tai vastaavaa) viimeisten 3 päivän aikana ennen kliinistä seulontaa; ei vakavaa lymfopeniaa)
• vähintään 18-vuotias, tupakoiva tai tupakoimaton, etnisestä alkuperästä ja sukupuolesta riippumatta
• Karnofskyn suorituskykytila ​​vähintään 60. Selkärangan glioomia sairastavilla potilailla halvauksen aiheuttamia liikkumisvammoja ei oteta huomioon
• Potilaan kyky ymmärtää kliinisen tutkimuksen luonne ja yksilölliset seuraukset
• Todiste tietoon perustuvasta suostumuksesta, jonka potilas (tai todistaja, jos potilas ei osaa kirjoittaa) on allekirjoittanut ja päivättänyt henkilökohtaisesti ja joka kattaa kaikki tutkimukseen liittyvät toimenpiteet ja osoittaa, että potilaalle on tiedotettu kaikista tutkimuksen oleellisista näkökohdista ja että potilas suostuu osallistumaan oikeudenkäyntiin.
• Ei-imettävät ja ei-raskaana olevat naiset: Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) ennen tutkimuslääkkeen (IMP) aloittamista. . Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä eli hedelmällisenä kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Jos kyseessä on mahdollinen postmenopausaalinen tila tai epäilyttävä hedelmällisyys, seerumin FSH (follikkelia stimuloiva hormoni) -taso arvioidaan kerran lähtötilanteessa postmenopausaalisen tilan vahvistamiseksi. Tässä tapauksessa virtsaraskaustestit tutkimuksen aikana sekä ehkäisy eivät ole välttämättömiä. Jos amenorreaa ei ole kestänyt 12 kuukautta, yksi FSH-mittaus ei kuitenkaan riitä.

• WOCBP:n on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumistaso alle 1 % vuodessa) raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja vähintään 5 kuukautta viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Tällaisia ​​menetelmiä ovat:

  • yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: oraalinen intravaginaalinen transdermaalinen
  • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: suun kautta injektoitava implantoitava
  • kohdunsisäinen laite (IUD)
  • kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
  • kahdenvälinen munanjohtimen tukos
  • kumppani, jolle on tehty vasektomia
  • seksuaalista pidättymistä
• Hedelmällisten miesten tulee olla halukkaita ja kyettävä käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (kondomia) koko tutkimuksen ajan vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen, jos heidän seksikumppaninsa ovat WOCBP, käyttämällä myös tehokasta menetelmää ( hyväksyttävät menetelmät katso edellä). Mies katsotaan hedelmälliseksi murrosiän jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili kahdenvälisen orkidean poiston jälkeen.
• Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusmenettelyjä

Poissulkemiskriteerit:

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen käyttö mukaan lukien hoito systeemisillä immunomoduloivilla aineilla vähintään 4 viikkoa tai viisi lääkkeen puoliintumisaikaa ennen tutkimushoidon aloittamista, PAITSI seuraavissa tapauksissa: a. intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio); b. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa; c. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
• Aiempi tai samanaikainen kasvaimen vakio- tai kokeellinen hoito muu kuin resektio. Tämä sisältää paikalliset hoidot, kuten interstitiaalinen sädehoito tai paikallinen kemoterapia (esim. BCNU-kiekot), paikallis-alueellinen hypertermia, sähkökentät ja antiangiogeeninen hoito (kuten bevasitsumabi).
• Epänormaalit (≥ Grade 2 CTCAE v5.0) laboratorioarvot kilpirauhaselle: vapaa T4 ja TSH

• Epänormaalit (≥ Grade 2 CTCAE v5.0) laboratorioarvot hematologiassa, maksassa ja munuaisten toiminnassa (seerumin kreatiniini). Yksityiskohtaisesti seuraavat arvot ovat voimassa poissulkemiskriteereinä:

  1. Hemoglobiini < 9 g/dl (5,59 mmol/l)
  2. Valkosolujen määrän (WBC) lasku (10,0 x 109/l)
  3. Absoluuttisen neutrofiilien määrän (ANC) lasku (< 1,5 x 109/l)
  4. Verihiutaleiden määrän lasku (< 100 x 109/l)
  5. Bilirubiini > 1,5 x ULN (normaalin yläraja suorittavan laboratorion vertailualueen mukaan)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Seerumin kreatiniinin nousu (> 1,5 x ULN)
• Potilaat, joilla on ollut tai on HIV- ja/tai HBV/HCV-positiivisia (testaus suoritettu paikallisten standardien mukaisesti)
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut tuberkuloosi tai joiden tiedetään olevan olemassa (positiivinen QuantiFERON®-TB Gold -testi tai tuberkuliini-ihotesti). Potilaat, joiden QuantiFERON®-TB Gold -testin tulos on epämääräinen, eivät ole kelvollisia, elleivät lisätestit osoita negatiivista tulosta (tuberkuliiniihotesti tai toistettu QuantiFERON®-TB Gold -testi). Jos tuberkuliini-ihotesti suoritetaan, > 6 mm:n kovettuma on "positiivinen" potilaalle, jolla on aiemmin ollut BCG-rokote, kun taas > 10 mm:n kovettuma on "positiivinen" potilaalle, jolla ei ole aiemmin ollut BCG-rokotetta. Tarvittaessa QuantiFERON®-TB Gold -testiä voidaan täydentää erityisillä diagnostisilla lisätesteillä vakiomenettelyjen mukaisesti.
• Potilaat, joilla on vakavia infektioita tai infektion merkkejä/oireita 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista, mukaan lukien sädehoito ja IMP
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän, heikennetyn rokotteen 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista, mukaan lukien sädehoito ja IMP
• Potilaat, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto tai hematopoieettinen kantasolusiirto
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien vakava autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi tai kilpirauhasen vajaatoimintaa tai liikatoimintaa sairastavat sairaudet, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelpoisia
• Kliinisesti merkittävä (esim. aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: Aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Associationin luokitusluokka II) tai vakava sydänsairaus lääkitystä vaativa rytmihäiriö
• Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai karsinooma in situ) viimeisen 5 vuoden aikana, ellei potilas ole ollut taudista 5 vuoden ajan.
• Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, keuhkotulehdus, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen
• Aiempi yliherkkyys tutkittavalle lääkkeelle tai mille tahansa lääkkeelle, jolla on samanlainen kemiallinen rakenne, tai jollekin tutkittavan lääkkeen farmaseuttisessa muodossa olevalle apuaineelle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
• Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin tai niiden tarkkailujakso viimeisten 30 päivän aikana ennen hoidon aloittamista, mukaan lukien sädehoito ja IMP

Yksikään potilas ei saa ilmoittautua tähän tutkimukseen useammin kuin kerran.