用于治疗 H3 突变神经胶质瘤的 MultiIceNTER I 期肽疫苗试验 (INTERCEPT-H3)
利用 NeoePitope 特异性 T 细胞治疗 H3 突变神经胶质瘤的 MultiIceNTER I 期肽疫苗试验 - (INTERCEPT-H3)
研究概览
详细说明
患者群体将进行分子定义，包括新诊断为 K27M 突变组蛋白 3.1 (H3.1K27M) 或组蛋白 3.3 的成年患者 (H3.3K27M) 弥漫性中线神经胶质瘤 (DMG)。
在该试验中，除了标准放疗外，还将皮下注射一种含有 K27M 突变组蛋白 3 序列的长肽疫苗，然后与人类抗 PD-L1 抗体 Atezolizumab 联合使用。
十五名患者（pts. 1-15) 将从标准放疗 (RT) 开始总共接受 11 剂 H3K27M 肽疫苗，并在完成 RT 后 4 周开始接受 14 剂人抗 PD-L1 抗体 Atezolizumab（每三周一次，q3w）。 前 3 种疫苗将每两周 (q2w) 与放疗结合使用。 将在 RT 后恢复 (RE) 期开始时接种一剂疫苗。 疫苗 5-11 (q6w) 将在 RE 完成后使用 Atezolizumab 启动。 在安全导入中，前三名患者 (pts. 1-3) 将按顺序注册。
在最后一次 IMP 给药后，计划进行为期 24 周的安全性/免疫原性随访，直至研究结束 (EOS)。 为了能够评估肽疫苗与 Atezolizumab 联合使用的安全性、耐受性和免疫原性，将招募 15 名可评估患者。
丘脑、脑干、脊髓或其他中线结构的弥漫性神经胶质瘤占高级别神经胶质瘤的 3-4%，并且在 > 70% 的病例中将 H3.1K27M 或 H3.3K27M 突变作为特征性创始人突变。 H3K27M 突变神经胶质瘤通常发生在儿童和青少年中，但也发生在成年患者中。 活检或切除后，标准护理包括受累野放疗。 在脑桥神经胶质瘤患儿的回顾性病例系列和前瞻性临床试验中，在放疗中加入烷基化化疗并没有提供额外的益处，这可能是因为 DMG 中通常缺乏 MGMT 启动子的高甲基化。 放疗后神经胶质瘤经常复发，中位 12 个月无进展生存率为 20%。 重要的是，在复发时，尤其是在成年患者群体中，经常出现远处进展和软脑膜播散，这就证明了预先进行全身治疗的必要性。
从免疫学的角度来看，H3K27M 代表一种有吸引力的肿瘤抗原，在肿瘤而非正常细胞中特异性表达。 H3K27M 突变神经胶质瘤患者可能携带突变特异性 T 细胞，表明 H3K27M 以突变特异性方式特异性呈递给免疫系统并被免疫系统识别。 用长 H3K27M 疫苗接种人源化小鼠会产生抗肿瘤免疫反应，以预防和治疗方式有效控制表达 H3K27M 的肿瘤，而不会引起毒性。 此外，八名患有 H3.3K27M 突变神经胶质瘤的成年患者在同情使用的基础上接受了 H3K27M 27 氨基酸长肽疫苗的治疗。 除了 1 级注射部位反应外，单独接受肽疫苗治疗或与抗人 PD(L)-1 抗体联合治疗的患者均未显示任何治疗相关毒性的临床或实验室迹象。 重要的是，所有患者都出现了 H3K27M 特异性 T 细胞反应，联合治疗组的一名患者在接种疫苗后 24 个月以上显示出长期反应且无肿瘤进展迹象，另一名患者在假性进展后出现完全反应（未发表的观察结果）。 基于这些观察，我们假设针对 PD-L1 的检查点抑制是疫苗诱导的 H3K27M 特异性 T 细胞反应的最佳扩增所必需的。
该 I 期试验的目的是评估 H3K27M 肽疫苗与 Atezolizumab 联合治疗 H3K27M 突变弥漫性中线神经胶质瘤患者的安全性和免疫反应。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Baden-Wurttemberg
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Heidelberg、Baden-Wurttemberg、德国、69120
- Department of Neurology and Polyclinic, Universitiy Clinic Heidelberg
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Mannheim、Baden-Wurttemberg、德国、68167
- University Medical Center Mannheim, Department of Neurology
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Tübingen、Baden-Wurttemberg、德国、72076
- University Clinic Tuebingen, Neurological Clinic, Department of Neurology
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Hesse
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Frankfurt am Main、Hesse、德国、60528
- Dr. Senckenberg Institute for Neurooncology, University Hospital Frankfurt
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North Rhine-Westphalia
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Bonn、North Rhine-Westphalia、德国、53127
- Clinical Neuro-Oncology Section, University Hospital Bonn (UKB)
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Essen、North Rhine-Westphalia、德国、45147
- Neurooncology Department, University Hospital Essen
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Saxony
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Dresden、Saxony、德国、1307
- Clinic and Polyclinic for Neurosurgery, University Hospital Carl Gustav Carus Dresden
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State of Berlin
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Berlin、State of Berlin、德国、10117
- Department of Neurosurgery with Pediatric Neurosurgery
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 经组织学确诊为 H3.1K27M 或 H3.3K27M 突变的弥漫性中线神经胶质瘤 WHO IV 级患者（初步诊断后肿瘤切除或活检后有或无可测量的残留肿瘤）
- 通过免疫组织化学或 H3 DNA 测序证实的肿瘤 H3.1K27M 或 H3.3K27M 突变
- 除手术外未接受过其他治疗
- 根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）估算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
- 用于转化分析的肿瘤组织的可用性（FFPE 散装组织或活检）
- 患者计划接受放射治疗
- 患者应具有免疫活性（即 在临床筛选前的最后 3 天内，未同时接受地塞米松（或等效物）治疗，或接受稳定/降低的类固醇水平不超过 2 毫克/天的地塞米松（或等效物）；无严重淋巴细胞减少症）
- 最低 18 岁，吸烟或不吸烟，任何种族和性别
- 卡诺夫斯基表现状态最低 60。 对于脊髓胶质瘤患者，将不考虑瘫痪引起的行动障碍
- 患者理解临床试验的特点和个体后果的能力
- 由患者（或证人，如果患者无法书写）亲自签署并注明日期的知情同意书证据，涵盖所有与试验相关的程序，并表明患者已被告知研究的所有相关方面，并且患者同意参加试验。
- 非哺乳期和非孕妇：有生育能力的女性 (WOCBP) 在开始研究药物 (IMP) 之前必须进行尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位） . 女性被认为具有生育潜力，即生育能力，从月经初潮到绝经后，除非永久不育。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 绝经后状态定义为 12 个月没有月经，没有其他医疗原因。 如果可能处于绝经后状态或生育能力存疑，将在基线访视时对血清 FSH（促卵泡激素）水平进行一次评估，以确认绝经后状态。 在这种情况下，试验期间的尿妊娠试验和避孕都没有必要。 然而，如果没有 12 个月的闭经，单次 FSH 测量是不够的。
WOCBP 必须使用高效的节育方法（每年失败率低于 1%），以避免在整个研究期间和最后一次 IMP 剂量后至少 5 个月内怀孕。 这些方法包括：
- 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药：口服阴道内透皮
- 与排卵抑制相关的仅含孕激素的激素避孕药：口服可注射可植入
- 宫内节育器 (IUD)
- 宫内激素释放系统 (IUS)
- 双侧输卵管阻塞
- 输精管结扎的伴侣
- 禁欲
- 有生育能力的男性必须愿意并能够在整个研究过程中使用有效的避孕方法（避孕套），直至最后一次 IMP 给药后至少 5 个月，如果他们的性伴侣是 WOCBP，也使用有效的方法（可接受的方法见上文）。 一个男人在青春期后被认为是可育的，除非通过双侧睾丸切除术永久不育。
- 愿意并能够遵守预定就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序的患者
排除标准：
- 在开始研究治疗之前，目前正在使用免疫抑制药物，包括用全身免疫调节剂治疗至少 4 周或药物的五个半衰期，但以下情况除外：鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b. 生理剂量≤ 10 毫克/天的泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇； C。 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
- 除切除术外，既往或同时对肿瘤进行标准或实验性治疗。 这包括局部疗法，例如间质放疗或局部化疗（即 BCNU 晶圆）、局部区域热疗、电场和抗血管生成疗法（如贝伐珠单抗）。
- 甲状腺异常（≥ 2 级 CTCAE v5.0）实验室值：游离 T4 和 TSH
血液学、肝肾功能（血清肌酐）异常（≥ 2 级 CTCAE v5.0）实验室值。 具体而言，以下值适用于排除标准：
- 血红蛋白 < 9 g/dL (5.59 mmol/L)
- 白细胞计数 (WBC) 减少 ( 10.0 x 109/L)
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 减少 (< 1.5 x 109/L)
- 血小板计数减少 (< 100 x 109/L)
- 胆红素 > 1.5 x ULN（根据执行实验室参考范围的正常上限）
- ALT > 2.5 x 正常值上限
- AST > 2.5 x ULN
- GGT > 2.5 x 正常值上限
- 血清肌酐升高（> 1.5 x ULN）
- 有 HIV 和/或 HBV/HCV 阳性病史或存在的患者（根据当地标准进行检测）
- 有结核病史或已知存在结核病的患者（QuantiFERON®-TB Gold 试验或结核菌素皮肤试验阳性）。 QuantiFERON®-TB Gold 测试结果不确定的患者不符合资格，除非额外测试证明结果为阴性（结核菌素皮肤测试或重复 QuantiFERON®-TB Gold 测试）。 如果进行结核菌素皮肤试验，对于有 BCG 疫苗史的患者，> 6 毫米的硬结为“阳性”，而对于没有 BCG 疫苗史的患者，> 10 毫米的硬结为“阳性”。 如有必要，QuantiFERON®-TB Gold 测试可能会根据标准程序辅以额外的特定诊断测试。
- 在开始治疗（包括放疗和 IMP）前 2 周内出现严重感染或感染体征/症状的患者
- 需要全身治疗的活动性感染
- 在开始治疗（包括放疗和 IMP）前 4 周内接受过减毒活疫苗的患者
- 既往接受过实体器官移植或造血干细胞移植的患者
- 活动性自身免疫性疾病，包括在接受免疫刺激剂时可能恶化的严重自身免疫性疾病病史。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件
- 具有临床意义（即 活动）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗死（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥ 纽约心脏协会分类 II 级）或严重的心脏病需要药物治疗的心律失常
- 过去 5 年内有其他恶性肿瘤病史（充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位癌除外），除非患者已 5 年无病。
- 其他严重的急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究
- 对研究药物或任何具有相似化学结构的药物或研究药物药物形式中存在的任何赋形剂过敏史，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v5.0 等级≥3）
- 治疗开始前最后30天内参加过其他临床试验或其观察期，包括放疗和IMP
不允许任何患者多次参加该试验。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：标准患者队列
从标准放疗 (RT) 开始，所有 15 名患者将接受总共 11 剂 H3K27M 肽疫苗和 14 剂人类抗 PD-L1 抗体 Atezolizumab/Tecentriq®（每三周一次，每三周一次），在放疗完成后 4 周开始. 前 3 种疫苗将每两周 (q2w) 与放疗结合使用。 将在 RT 后恢复 (RE) 期开始时接种一剂疫苗。 疫苗 5-11 (q6w) 将在 RE 完成后使用 Atezolizumab 启动。 H3K27M 肽疫苗与作为佐剂的局部咪喹莫特联合使用。 出于安全原因，前三名患者将按顺序登记：每位患者将在前一名患者接受第一次疫苗接种后最早 28 天接受第一次疫苗接种。 |
从放疗后 4 周开始，每 3 周在 60 分钟内静脉输注一瓶 Tecentriq ®（1200 mg）。
如果耐受第一次输注，所有后续输注将在 30 分钟内完成。
其他名称：
H3K27M 肽疫苗通过皮下注射 (s.c.)。
对于单次疫苗接种，300 μg 肽将乳化到 1 ml 的总体积中。
根据 SmPC 中的说明，在接种疫苗 15 分钟后，将一袋 Aldara® 乳膏（250 毫克）涂抹在 H3K27M 肽疫苗注射部位周围 5 x 5 厘米的区域，并在皮肤上停留约 8 小时.
接种疫苗后 24 小时，患者将按照上述说明使用第二袋 Aldara®，并在皮肤上停留约 8 小时。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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评估在 H3K27M 突变神经胶质瘤患者中使用 H3K27M 肽疫苗联合放疗和 Atezolizumab 重复固定剂量疫苗接种的安全性。主要安全终点是制度限制毒性 (RLT)。
大体时间：通过学习完成，平均一年
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H3K27M 肽疫苗联合放疗和 Atezolizumab 的安全性。
主要安全终点是制度限制毒性 (RLT)。
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通过学习完成，平均一年
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在 H3K27M 突变神经胶质瘤患者中评估 H3K27M 肽疫苗与放疗和 Atezolizumab 重复固定剂量疫苗接种的免疫原性。
大体时间：从第 1 天到研究终止之日（直到第 540 天）；大约16次
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将评估所有可评估患者的免疫原性（免疫反应是/否）。
主要免疫原性终点是 H3K27M 特异性 T 细胞反应的存在。
使用 IFN-γ ELISpot 在外周血单核细胞 (PBMC) 上测量 H3K27M 特异性 T 细胞反应。
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从第 1 天到研究终止之日（直到第 540 天）；大约16次
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从第一次诊断之日到第一次记录到进展的日期或任何原因导致的死亡日期，以先到者为准，评估到研究终止之日（大约到第 540 天）
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PFS，定义为从首次诊断之日到局部肿瘤进展之日或任何原因死亡之日（以先发生者为准）的时间，截尾到观察结束。
PFS 分析将基于中心疾病评估（参见第 7.5.1 节）。
缺乏肿瘤反应评估（基于放射学或临床评估）的患者的 PFS 时间将在首次诊断之日截尾，持续时间为 1 天。
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从第一次诊断之日到第一次记录到进展的日期或任何原因导致的死亡日期，以先到者为准，评估到研究终止之日（大约到第 540 天）
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总缓解率 (ORR)
大体时间：研究结束时的基线访视（大约到第 540 天）
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ORR，定义为在 EOS 时显示完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或疾病稳定 (SD) 的患者与基线值（第 1 次访视时的 MRI 试验药物下 ORR）相比的比例。
ORR 分析将基于根据 iRANO 标准的中心疾病评估。
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研究结束时的基线访视（大约到第 540 天）
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分析免疫原性与临床结果参数 ORR 之间的关联
大体时间：通过学习完成，平均一年
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通过学习完成，平均一年
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分析免疫原性与临床结果参数 PFS 之间的关联
大体时间：通过学习完成，平均一年
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通过学习完成，平均一年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Michael Platten, Prof.、German Cancer Research Center Germany
出版物和有用的链接
一般刊物
- Ochs K, Ott M, Bunse T, Sahm F, Bunse L, Deumelandt K, Sonner JK, Keil M, von Deimling A, Wick W, Platten M. K27M-mutant histone-3 as a novel target for glioma immunotherapy. Oncoimmunology. 2017 May 12;6(7):e1328340. doi: 10.1080/2162402X.2017.1328340. eCollection 2017.
- Grassl N, Sahm K, Susse H, Poschke I, Bunse L, Bunse T, Boschert T, Mildenberger I, Rupp AK, Ewinger MP, Lanz LM, Denk M, Tabatabai G, Ronellenfitsch MW, Herrlinger U, Glas M, Krex D, Vajkoczy P, Wick A, Harting I, Sahm F, von Deimling A, Bendszus M, Wick W, Platten M. INTERCEPT H3: a multicenter phase I peptide vaccine trial for the treatment of H3-mutated diffuse midline gliomas. Neurol Res Pract. 2023 Oct 19;5(1):55. doi: 10.1186/s42466-023-00282-4.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCT-2018-576
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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