알츠하이머병에서의 시르투인-NAD 활성제
알츠하이머병에서 시르투인-NAD 활성제의 개념 증명 시험
주요 목표는 다음과 같습니다.
- MIB-626의 뇌척수액(CSF) 농도와 주요 대사물질인 니코틴아미드(NAM), NR, 2-PY, 및 MeNAM 기준선 및 정상 상태에서 90일.
- 초고자기장 7T 자기 공명 분광법을 사용하여 뇌에서 풍부한 NAD(SIRT1 기질)를 결정하고 검증된 LC-MS/ MS 분석.
- MIB-626이 노년 과학 전문가가 권장한 노화의 순환 바이오마커(HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF 및 요로 F2-이소프로스테인)를 변경하는지 확인합니다.
연구 개요
상세 설명
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 의존성 데아세틸라제 효소의 시르투인 계열은 노화 과정의 중요한 조절자이며 칼로리 제한의 많은 유익한 효과를 매개합니다. 나이아신아미드 β 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(βNMN) 및 니코틴아미드 리보시드와 같은 NAD 전구체의 투여를 통해 세포 내 NAD를 증가시켜 시르투인-NAD 경로의 상향 조절은 노화의 기본 메커니즘에 관여하고 알츠하이머병(AD) 병리학을 예방하거나 약화시키는 것으로 나타났습니다. 전임상 모델에서. 하나의 메커니즘을 대상으로 개발 중인 많은 AD 약물과 달리 NAD 전구체는 여러 메커니즘으로 AD 병리를 예방할 수 있습니다. 증가된 α-세크레타제 활성으로 인해 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 비-아밀로이드 생성 과정으로의 전환을 유도하는 것; 올리고머화된 Aβ 펩티드의 합성 감소; 미세아교세포 의존성 Aβ 독성 예방; 신경 염증 약화; 신경 재생 촉진; 및 인슐린 작용 개선.
유망한 전임상 데이터에도 불구하고 NAD 전구체의 임상 약리학, 생리학적 효과, 효능 및 안전성에 대한 인체 연구는 거의 없었으며 몇 가지 방법론적 장벽에 의해 제약을 받았습니다. 첫째, βNMN 및 니코틴아미드 리보사이드(NR)는 식이 보충제로 판매되며 이러한 일반의약품 제품은 다양한 제조 품질로 인해 어려움을 겪었습니다. 둘째, 인간의 βNMN 및 NR의 약동학(PK) 및 약력학(PD)에 대한 정보가 제한적이며 일부 초기 연구에서 사용된 용량이 낮았습니다. 셋째, NAD와 βNMN 및 NR의 다른 많은 대사 산물은 불안정하고 생체 외에서 빠르게 분해되기 쉽습니다. 또한, 세포내 NAD, βNMN 및 그 대사산물의 측정을 위한 분석은 도전적이었습니다. NR과 βNMN이 전임상 모델에서 혈뇌 장벽을 통과하고 AD 병리를 약화시키며 인지 기능을 개선하는 것으로 나타났지만, βNMN이 혈뇌 장벽을 통과하는지 또는 인간의 표적 메커니즘에 관여하는지 여부를 결정하기 위한 임상 시험은 수행되지 않았습니다. .
이러한 방법론적 장벽을 극복하기 위해 우리는 1상 연구에서 MIB-626의 약동학을 특성화하고 세포 내 NAD 측정 방법을 검증했으며 분석 전 안정성을 보장하기 위한 채혈 절차를 수립했습니다. 이러한 1상 연구는 MIB-626 1g을 1일 2회 투여하는 요법이 안전하고 건강한 성인의 순환 NAD 수치를 실질적으로 높이는 데 효과적이라는 것을 보여주었습니다(예비 데이터). 이러한 기초적인 방법과 단일 및 다중 용량 약동학 연구는 MIB-626이 혈뇌 장벽을 통과하는지, 가설 대상 메커니즘에 관여하는지, 그것은 노화의 바이오 마커를 향상시킵니다. 우리는 제안된 용량의 MIB-626 투여가 혈뇌 장벽을 통과하고 뇌 NAD의 증가와 연관될 것이라는 가설을 세웁니다. 노화 메커니즘의 조절에서 시르투인-NAD 경로의 중요한 역할 때문에, 우리는 MIB-626이 경미한 알츠하이머 치매 참가자의 노화 바이오마커를 개선하는 데 위약보다 더 효과적인지 여부도 평가할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, 미국, 02115-0000
- Brigham and Women's Hospital
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 55세 이상 85세 이하의 남녀(포함)
- AD 치매에 대한 NIA-AA(National Institute on Aging-Alzheimer's Association) 임상 진단 기준 충족
- 뇌척수액(CSF) Aβ42를 사용한 양성 아밀로이드 평가에 의해 AD 병리학적 과정의 증거가 있음
- CDR(Clinical Dementia Rating) 글로벌 점수가 0.5 또는 1점입니다.
- 간이 정신 상태 검사(MMSE) 점수가 18~26점(포함)
- 15개 항목의 GDS(Geriatric Depression Scale) 점수가 6 미만입니다.
- WMS-R(Wechsler Memory Scale-Revised)의 Logical Memory II 하위 척도 지연 단락 회상(LM-IIa)에서 교육 조정 컷오프 점수 미만의 기억력 장애(≥16년: ≤8, 8-15년: ≤ 4, 0~7세: ≤2)
- AD 치매(콜린에스테라제 억제제 및/또는 메만틴) 치료를 위해 식품의약국(FDA) 승인 약물을 복용할 수 있지만, 이러한 약물을 복용하는 경우 스크리닝 전 최소 8주 동안 안정적이어야 합니다.
- 신경심리학적 검사 및 기타 연구 평가에 참여할 수 있는 적절한 시각 및 청각 예민함
- 참가자와 정기적으로 연락하고 참가자를 잘 아는 정보 제공자(연구 파트너)의 가용성이 있습니다.
- 모든 평가에 영어로 참여할 의향과 능력이 있음
- 서면 동의서를 제공할 수 있습니다.
제외 기준:
다음과 같은 경우 피험자가 등록되지 않을 수 있습니다.
- 신경계 질환 : 파킨슨병, 혈관성치매, 루이소체치매, 전측두엽치매, 헌팅턴병, 정상압수두증, 피질기저증후군, 뇌종양, 발작장애, 경막하부 혈종(지난 1년 이내), 다발성 경화증 또는 중대한 두부 외상 병력(예: 30분 이상 의식 상실) 이후 지속적인 신경학적 결손 또는 알려진 구조적 뇌 이상이 뒤따릅니다.
- 신경 영상: 피질 뇌졸중 또는 출혈, 전략적으로 위치한 열공 뇌졸중(예: 왼쪽 시상) 또는 심각한 소혈관 허혈성 질환의 증거가 있는 기준선 또는 이전 자기 공명 영상(MRI) 스캔.
- 지난 2년 이내에 알코올 또는 물질 사용 장애 또는 의존(DSM V 기준)의 병력.
- 정신 장애: 주요 우울 장애(지난 1년 이내), 양극성 장애, 정신분열증(DSM V 기준), 또는 연구 절차를 방해할 수 있는 현재의 주요 정신병적 증상 또는 행동 문제.
- 인지 노화 또는 신경 퇴행성 궤적을 모호하게 만들거나 유효한 인지 및 자가 보고 측정에 영향을 미칠 수 있는 중대한 전신 질환 또는 불안정한 의학적 상태.
- 제외 약물: 니아신 또는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 니코틴아미드 리보시드(NR)가 함유된 식이 보조제 항정신병 약물, 항콜린성 부작용이 있는 항우울제. 스크리닝 전 최소 8주 동안 향정신성 약물을 사용하지 마십시오.
- 항응고제의 현재 사용; 요추 천자를 어렵게 하거나 임상의가 판단하기에 안전하지 않게 만드는 중대한 등 또는 척추 질환.
- 기타 검사실 이상: AST 또는 ALT > 정상 상한치의 3배; 혈청 크레아티닌 > 2.0 mg/d; HbA1C > 8.5%
- 지난 3개월 또는 5개의 반감기 중 더 짧은 기간 내에 의약품 또는 생물학적 제제를 평가하기 위한 조사 시험에 참여
- 연구자의 의견에 따라 안전을 위태롭게 하거나 연구 결과의 타당성에 영향을 미칠 수 있는 기타 의학적 상태.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: MIB-626
대상자는 MIB-626 또는 위약 정제를 90일 동안 하루에 두 번 복용합니다.
MIB-626을 투여받는 사람들에게는 90일 동안 하루에 두 번 1000mg의 약물을 투여할 계획입니다.
MIB-626은 2개의 500mg 정제로 제공됩니다.
|
참가자는 무작위로 MIB-626 또는 일치하는 위약을 받도록 배정됩니다.
제안된 개입 - AD의 병리학에 대한 여러 기여자를 대상으로 합니다. MIB-626은 미토콘드리아 기능, 생체 에너지 및 인슐린 감수성을 개선하고, 합성을 감소시키고 청소율을 증가시켜 A 베타 축적을 억제하고, 신경 염증을 줄이고, 신경 보호 효과를 발휘하고, 전임상 모델에서 신경 재생 및 연결을 촉진합니다.
|
|
위약 비교기: 위약 정제
대상자는 위약 또는 MIB-626 정제를 하루에 두 번 구두로 받도록 무작위 배정됩니다.
|
대상체는 위약 또는 1000 mg MIB-626을 매일 두 번 구두로 받도록 무작위 배정됩니다.
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
MIB-626의 CSF 농도 변화
기간: 90일
|
기준선 및 90일차 정상 상태에서 MIB-626의 CSF 농도 변화
|
90일
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
MIB-626 대사산물, 니코틴아미드(NAM), NR, 2-PY 및 MeNAM의 CSF 농도 변화
기간: 90일
|
MIB-626 대사산물 NAM, NR, 2-PY 및 MeNAM의 CSF 농도에서 기준선에서 90일까지의 변화 MIB-626의 대사산물인 NAM, NR, 2-PY 및 MeNAM의 농도는 CSF에서 측정됩니다. |
90일
|
|
초고장 7T 자기 공명 분광법을 사용한 뇌의 NAD 풍부도 변화
기간: 90일
|
초고장 7T 자기 공명 분광법을 사용하여 뇌의 풍부한 NAD에서 기준선에서 90일까지의 변화
|
90일
|
|
말초 혈액 단핵 세포의 NAD 농도 변화
기간: 90일
|
검증된 LC-MS/MS 분석을 사용하여 말초 혈액 단핵 세포에서 NAD 농도의 기준선에서 90일까지의 변화
|
90일
|
|
권장되는 노화 바이오마커(HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-알파 및 소변 F2-이소프로스테인)의 농도 변화
기간: 90일
|
권장 노화 바이오마커(HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-알파 및 소변 F2-이소프로스테인) 농도의 기준선에서 90일까지의 변화
|
90일
|
기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
아밀로이드 침착(Aβ-42, Aβ-40), 신경/축삭 변성(t-tau, p-tau, NFL), 시냅스 기능(뉴로그라닌) 및 신경염증(YKL40, GFAP)의 바이오마커의 CSF 농도 변화
기간: 90일
|
아밀로이드 침착의 바이오마커(Aβ-42, Aβ-40)의 CSF 농도에서 기준선에서 90일까지의 변화.
|
90일
|
|
아밀로이드 침착(Aβ-42, Aβ-40), 신경/축삭 변성(t-tau, p-tau, NFL), 시냅스 기능(뉴로그라닌) 및 신경염증(YKL40, GFAP)의 순환 바이오마커 변화
기간: 90
|
아밀로이드 침착(Aβ-42, Aβ-40), 신경/축삭 변성(t-tau, p-tau, NFL), 시냅스 기능(뉴로그라닌) 및 신경염증(YKL40, GFAP)의 순환 바이오마커에서 기준선에서 90일까지의 변화 )
|
90
|
|
인지의 변화
기간: 90
|
알츠하이머병 평가 척도 인지 하위척도 13개 항목 버전(ADAS-Cog-13)을 사용하여 평가된 인지의 기준선에서 90일까지의 변화
|
90
|
|
일상 생활의 도구적 활동의 변화(IADL)
기간: 90
|
기능적 활동 설문지(FAQ) 점수에서 기준선에서 90일까지의 변화
|
90
|
|
신경 정신병 증상의 변화
기간: 90
|
NPI(Neuropsychiatric Inventory) 점수 및 15개 항목 GDS 척도 점수의 기준선에서 90일까지의 변화
|
90
|
공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
- 수석 연구원: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .