Sirtuin-NAD aktivator vid Alzheimers sjukdom
A Proof of Concept-försök med en Sirtuin-NAD-aktivator vid Alzheimers sjukdom
De primära målen är att:
- För att fastställa om MIB-626, efter sin dagliga orala administrering, penetrerar blod-hjärnbarriären hos människor genom att mäta cerebrospinalvätskans (CSF) koncentrationer av MIB-626 och dess nyckelmetaboliter, nikotinamid (NAM), NR, 2-PY, och MeNAM vid baslinjen och på dag 90 vid steady state.
- För att utvärdera om oral administrering av MIB-626 engagerar sirtuin-NAD-vägen genom att bestämma förekomsten av NAD (ett SIRT1-substrat) i hjärnan med hjälp av ultrahögfälts 7T magnetisk resonansspektroskopi och i mononukleära celler från perifert blod med en validerad LC-MS/ MS-analys.
- För att avgöra om MIB-626 förändrar de cirkulerande biomarkörerna för åldrande som gerovetenskapsexperterna har rekommenderat (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF och urin F2-isoprostan).
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Sirtuin-familjen av nikotinamidadenindinukleotid (NAD)-beroende deacetylasenzymer är viktiga regulatorer av åldringsprocessen och förmedlar många av de fördelaktiga effekterna av kalorirestriktion. Uppregleringen av sirtuin-NAD-vägen genom att öka intracellulär NAD genom administrering av NAD-prekursorer, såsom niacinamid β nikotinamidmononukleotid (βNMN) och nikotinamidribosid, har visat sig engagera grundläggande mekanismer för åldrande och förhindra eller dämpa Alzheimers sjukdom (AD) patologi i prekliniska modeller. I motsats till många AD-läkemedel under utveckling som riktar sig mot en mekanism, kan NAD-prekursorer förhindra AD-patologi genom flera mekanismer: genom att förbättra mitokondriell energi; inducering av en övergång till icke-amyloidogen bearbetning av amyloidprekursorprotein (APP) på grund av ökad a-sekretasaktivitet; reducering av syntesen av oligomeriserade Ap-peptider; förhindrande av mikroglia-beroende Ap-toxicitet; dämpande neuroinflammation; främjar neuronal regenerering; och förbättra insulinverkan.
Trots lovande prekliniska data har de mänskliga studierna av klinisk farmakologi, fysiologiska effekter, effektivitet och säkerhet hos NAD-prekursorer varit få och begränsade av flera metodologiska barriärer. För det första säljs βNMN och nikotinamidribosid (NR) som kosttillskott och dessa receptfria produkter har lidit av varierande tillverkningskvalitet. För det andra finns det endast begränsad information tillgänglig om farmakokinetiken (PK) och farmakodynamiken (PD) för βNMN och NR hos människor, och doserna som användes i vissa initiala studier var låga. För det tredje är NAD och många andra metaboliter av βNMN och NR labila och mottagliga för snabb nedbrytning ex vivo. Dessutom har analyserna för mätning av intracellulär NAD, βNMN och dess metaboliter varit utmanande. Även om NR och βNMN har visat sig passera blod-hjärnbarriären, dämpa AD-patologi och förbättra kognitiv funktion i prekliniska modeller, har inga kliniska prövningar genomförts för att avgöra om βNMN passerar blod-hjärnbarriären eller engagerar målmekanismerna hos människor .
För att övervinna dessa metodologiska barriärer har vi karakteriserat farmakokinetiken för MIB-626 i fas 1-studier, validerat metoderna för att mäta intracellulär NAD och etablerat procedurerna för blodinsamling för att säkerställa pre-analytisk stabilitet. Dessa fas 1-studier har visat att en regim på 1 g MIB-626 två gånger dagligen är säker och effektiv för att väsentligt höja cirkulerande NAD-nivåer hos friska vuxna (preliminära data). Dessa grundläggande metoder och farmakokinetiska studier med enkel- och flerdoser har banat väg för den föreslagna 90-dagars randomiserade studien på 24 deltagare med mild AD demens för att avgöra om MIB-626 korsar blod-hjärnbarriären, kopplar in den hypotetiska målmekanismen och om det förbättrar biomarkörerna för åldrande. Vi antar att administrering av MIB-626 vid den föreslagna dosen kommer att passera blod-hjärnbarriären och vara associerad med en ökning av hjärnans NAD. På grund av den viktiga roll som sirtuin-NAD-vägen har vid reglering av åldrandemekanismerna kommer vi också att bedöma om MIB-626 är mer effektivt än placebo för att förbättra biomarkörer för åldrande hos deltagare med mild AD-demens.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02115-0000
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- En man eller en kvinna mellan 55 och 85 år (inklusive)
- Uppfyller National Institute on Aging-Alzheimers Association (NIA-AA) kliniska diagnostiska kriterier för AD demens
- Har bevis på AD patologisk process genom en positiv amyloidbedömning med cerebrospinalvätska (CSF) Aβ42
- Har ett globalt betyg för klinisk demens (CDR) på 0,5 eller 1
- Har ett Mini-Mental State Exam (MMSE) poäng på 18 till 26 (inklusive)
- Har en 15-punkts Geriatric Depression Scale (GDS) poäng på < 6
- Nedsatt minnesprestanda under utbildningsjusterat cut-off-poäng på Logical Memory II-subskalan fördröjd styckeåterkallelse (LM-IIa) av Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) (≥16 år: ≤8; 8-15 år: ≤ 4; 0-7 år: ≤2)
- Kan ta läkemedel som godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för behandling av AD demens (kolinesterashämmare och/eller memantin), men om du tar sådana mediciner måste de vara stabila i minst 8 veckor innan screening
- Har tillräcklig syn- och hörselkärpa för att delta i neuropsykologiska tester och andra studiebedömningar
- Har tillgång till en informant (studiepartner) som har regelbunden kontakt med deltagaren och känner honom/henne väl
- Är villig och kan delta i alla bedömningar på engelska
- Kan ge skriftligt informerat samtycke
Exklusions kriterier:
Ämnen kan inte registreras om:
- Neurologiska sjukdomar: Alla signifikanta neurologiska sjukdomar förutom AD som kan leda till kognitiv funktionsnedsättning, såsom Parkinsons sjukdom, vaskulär demens, demens med Lewy-kroppar, frontotemporal demens, Huntingtons sjukdom, normaltryckshydrocefalus, kortikobasalt syndrom, hjärntumör, krampanfall, subdural hematom (inom det senaste året), multipel skleros eller historia av betydande huvudtrauma (t.ex. förlust av medvetande i 30 minuter eller mer) följt av ihållande neurologiska störningar eller kända strukturella hjärnavvikelser.
- Neuroimaging: Baslinje- eller tidigare magnetisk resonanstomografi (MRT) med tecken på kortikal stroke eller blödning, strategiskt lokaliserad lakunär stroke (ex: vänster talamus) eller allvarlig ischemisk sjukdom i små kärl.
- Historik av alkohol- eller drogmissbruksstörningar eller beroende (DSM V-kriterier) under de senaste 2 åren.
- Psykiatrisk störning: Allvarlig depressiv sjukdom (inom det senaste året), bipolär sjukdom, schizofreni (DSM V-kriterier) eller aktuella allvarliga psykotiska symtom eller beteendeproblem som kan störa studieprocedurer.
- Varje betydande systemisk sjukdom eller instabilt medicinskt tillstånd, som kan förvirra kognitivt åldrande eller neurodegenerativa banor eller påverka giltiga kognitiva och självrapporterande mätningar.
- Undantagna läkemedel: Niacin eller kosttillskott som innehåller nikotinamidmononukleotid (NMN) eller nikotinamidribosid (NR); antipsykotiska läkemedel, antidepressiva läkemedel med antikolinerga biverkningar. Tvättas bort från psykoaktiva läkemedel i minst 8 veckor före screening.
- Nuvarande användning av antikoagulantia; betydande rygg- eller ryggradssjukdom som skulle göra en lumbalpunktion svår eller osäker enligt bedömning av en läkare.
- Andra laboratorieavvikelser: Har ASAT eller ALAT > 3 gånger den övre normalgränsen; serumkreatinin > 2,0 mg/d; HbA1C > 8,5 %
- Deltagande i en prövning för att utvärdera läkemedel eller biologiska läkemedel under de senaste 3 månaderna eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast
- Andra medicinska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle äventyra säkerheten eller påverka studieresultatens validitet.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: MIB-626
Försökspersoner kommer antingen att ta MIB-626 eller placebotablett två gånger om dagen i 90 dagar.
För dem som får MIB-626 planerar vi att ge försökspersonerna 1000 mg av läkemedlet, två gånger om dagen i 90 dagar.
MIB-626 kommer att finnas i två 500 mg tabletter.
|
Deltagarna kommer att randomiseras till att antingen få MIB-626 eller matchande placebo.
Den föreslagna interventionen - riktar sig till flera bidragsgivare till patologin av AD; MIB-626 förbättrar mitokondriell funktion, bioenergetik och insulinkänslighet, hämmar A-beta-ackumulering genom att minska dess syntes och öka dess clearance, minskar neuroinflammation, utövar neuronala skyddande effekter och främjar neuronal regenerering och anslutning i prekliniska modeller.
|
|
Placebo-jämförare: Placebotablett
Försökspersoner kommer att randomiseras för att få antingen placebo eller MIB-626 tabletter två gånger om dagen oralt.
|
Ämnen kommer att randomiseras för att få antingen placebo eller 1000 mg MIB-626 två gånger dagligen oralt.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
förändring i CSF-koncentrationer av MIB-626
Tidsram: 90 dagar
|
förändring i CSF-koncentrationer av MIB-626 vid baslinjen och på dag 90 vid steady state
|
90 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
förändring i CSF-koncentrationer av MIB-626-metaboliter, nikotinamid (NAM), NR, 2-PY och MeNAM
Tidsram: 90 dagar
|
förändring från baslinje till dag 90 i CSF-koncentrationer av MIB-626-metaboliter NAM, NR, 2-PY och MeNAM Koncentrationerna av MIB-626s metaboliter NAM, NR, 2-PY och MeNAM kommer att mätas i CSF |
90 dagar
|
|
förändring i förekomsten av NAD i hjärnan med hjälp av ultrahögfälts 7T magnetisk resonansspektroskopi
Tidsram: 90 dagar
|
ändra från baslinje till dag 90 i förekomsten av NAD i hjärnan med hjälp av ultrahögfälts 7T magnetisk resonansspektroskopi
|
90 dagar
|
|
förändring i NAD-koncentrationer i perifera mononukleära blodceller
Tidsram: 90 dagar
|
förändring från baslinje till dag 90 i NAD-koncentrationer i perifera mononukleära blodceller med hjälp av validerad LC-MS/MS-analys
|
90 dagar
|
|
förändring i koncentrationen av biomarkörer för åldrande rekommenderas (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa och urin F2-isoprostan)
Tidsram: 90 dagar
|
förändring från baslinje till dag 90 i koncentrationen av biomarkörer för åldrande som rekommenderas (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa och urin F2-isoprostan)
|
90 dagar
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
förändring i CSF-koncentrationer av biomarkörer för amyloidavlagring (Aβ-42, Aβ-40), neuronal/axonal degeneration (t-tau, p-tau, NFL), synaptisk funktion (neurogranin) och neuroinflammation (YKL40, GFAP)
Tidsram: 90 dagar
|
förändring från baslinje till dag 90 i CSF-koncentrationer av biomarkörer för amyloidavsättning (Aβ-42, Aβ-40).
|
90 dagar
|
|
Förändring i cirkulerande biomarkörer för amyloidavlagring (Aβ-42, Aβ-40), neuronal/axonal degeneration (t-tau, p-tau, NFL), synaptisk funktion (neurogranin) och neuroinflammation (YKL40, GFAP)
Tidsram: 90
|
Förändring från baslinje till dag 90 i cirkulerande biomarkörer för amyloidavlagring (Aβ-42, Aβ-40), neuronal/axonal degeneration (t-tau, p-tau, NFL), synaptisk funktion (neurogranin) och neuroinflammation (YKL40, GFAP )
|
90
|
|
Förändring i kognition
Tidsram: 90
|
Förändring från baslinje till dag 90 i kognition, utvärderad med hjälp av Alzheimers Disease Assessment Scale kognitiv subskala version 13 (ADAS-Cog-13)
|
90
|
|
Förändring i instrumentella aktiviteter i det dagliga livet (IADL)
Tidsram: 90
|
Ändra från baslinjen till dag 90 i resultaten från Functional Activities Questionnaire (FAQ).
|
90
|
|
Förändring av neuropsykiatriska symtom
Tidsram: 90
|
Ändring från baslinje till dag 90 i Neuropsychiatric Inventory (NPI) poäng och 15-objekt GDS-skala poäng
|
90
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studierektor: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
- Huvudutredare: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2021P001366
- MIB-AD (Annan identifierare: Metro International Biotech, LLC)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .