Activador de sirtuina-NAD en la enfermedad de Alzheimer
Un ensayo de prueba de concepto de un activador de sirtuina-NAD en la enfermedad de Alzheimer
Los objetivos principales son:
- Determinar si MIB-626, después de su administración oral diaria, penetra la barrera hematoencefálica en humanos mediante la medición de las concentraciones de MIB-626 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y sus metabolitos clave, nicotinamida (NAM), NR, 2-PY, y MeNAM al inicio y el día 90 en estado estacionario.
- Evaluar si la administración oral de MIB-626 activa la vía de la sirtuina-NAD mediante la determinación de la abundancia de NAD (un sustrato de SIRT1) en el cerebro mediante espectroscopía de resonancia magnética 7T de campo ultraalto y en células mononucleares de sangre periférica mediante una LC-MS/ ensayo de EM.
- Determinar si MIB-626 altera los biomarcadores circulantes del envejecimiento recomendados por los expertos en gerociencia (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF y F2-isoprostano urinario).
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La familia de sirtuinas de enzimas desacetilasas dependientes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) son reguladores importantes del proceso de envejecimiento y median muchos de los efectos beneficiosos de la restricción calórica. Se ha demostrado que la regulación positiva de la vía de la sirtuina-NAD mediante el aumento del NAD intracelular mediante la administración de precursores de NAD, como el mononucleótido de nicotinamida β de niacinamida (βNMN) y el ribósido de nicotinamida, activa mecanismos fundamentales del envejecimiento y previene o atenúa la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA). en modelos preclínicos. A diferencia de muchos medicamentos para la EA en desarrollo que se dirigen a un mecanismo, los precursores de NAD pueden prevenir la patología de la EA mediante múltiples mecanismos: mejorando la energía mitocondrial; inducir un cambio a un procesamiento no amiloidogénico de la proteína precursora de amiloide (APP) debido al aumento de la actividad de la α-secretasa; reducir la síntesis de péptidos Aβ oligomerizados; prevenir la toxicidad de Aβ dependiente de microglía; atenuación de la neuroinflamación; promover la regeneración neuronal; y mejorar la acción de la insulina.
A pesar de los datos preclínicos prometedores, los estudios en humanos de la farmacología clínica, los efectos fisiológicos, la eficacia y la seguridad de los precursores de NAD han sido pocos y están limitados por varias barreras metodológicas. En primer lugar, el βNMN y el ribósido de nicotinamida (NR) se venden como suplementos dietéticos y estos productos de venta libre han sufrido una calidad de fabricación variable. En segundo lugar, solo hay información limitada disponible sobre la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) de βNMN y NR en humanos, y las dosis utilizadas en algunos estudios iniciales fueron bajas. En tercer lugar, NAD y muchos otros metabolitos de βNMN y NR son lábiles y susceptibles a una rápida degradación ex vivo. Además, los ensayos para la medición de NAD intracelular, βNMN y sus metabolitos han sido desafiantes. Aunque se ha demostrado que NR y βNMN cruzan la barrera hematoencefálica, atenúan la patología de la EA y mejoran la función cognitiva en modelos preclínicos, no se han realizado ensayos clínicos para determinar si βNMN cruza la barrera hematoencefálica o se involucra en los mecanismos objetivo en humanos. .
Para superar estas barreras metodológicas, caracterizamos la farmacocinética de MIB-626 en estudios de fase 1, validamos los métodos para medir el NAD intracelular y establecimos los procedimientos para la extracción de sangre para garantizar la estabilidad preanalítica. Estos estudios de fase 1 han demostrado que un régimen de 1 g de MIB-626 dos veces al día es seguro y eficaz para aumentar sustancialmente los niveles circulantes de NAD en adultos sanos (datos preliminares). Estos métodos fundamentales y los estudios farmacocinéticos de dosis única y múltiple allanaron el camino para el ensayo aleatorizado propuesto de 90 días en 24 participantes con demencia leve por EA para determinar si MIB-626 cruza la barrera hematoencefálica, se involucra con el mecanismo objetivo hipotético y si mejora los biomarcadores del envejecimiento. Presumimos que la administración de MIB-626 a la dosis propuesta cruzará la barrera hematoencefálica y se asociará con un aumento en el NAD cerebral. Debido al importante papel de la vía sirtuina-NAD en la regulación de los mecanismos del envejecimiento, también evaluaremos si MIB-626 es más eficaz que el placebo para mejorar los biomarcadores del envejecimiento en participantes con demencia leve por EA.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115-0000
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Un hombre o una mujer entre las edades de 55 y 85 años (inclusive)
- Cumple con los criterios de diagnóstico clínico del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento-Asociación de Alzheimer (NIA-AA) para la demencia por EA
- Tiene evidencia de proceso patológico de EA mediante una evaluación positiva de amiloide con líquido cefalorraquídeo (LCR) Aβ42
- Tiene una puntuación global de Clinical Dementia Rating (CDR) de 0,5 o 1
- Tiene una puntuación de 18 a 26 (inclusive) en el miniexamen del estado mental (MMSE)
- Tiene una puntuación de < 6 en la escala de depresión geriátrica (GDS) de 15 ítems
- Deterioro del rendimiento de la memoria por debajo de la puntuación de corte ajustada a la educación en la subescala de Memoria Lógica II recuerdo retrasado de párrafos (LM-IIa) de la Escala de Memoria de Wechsler-Revisada (WMS-R) (≥16 años: ≤8; 8-15 años: ≤ 4; 0-7 años: ≤2)
- Puede tomar medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de la demencia por enfermedad de Alzheimer (inhibidores de la colinesterasa y/o memantina), pero si los toma, deben permanecer estables durante al menos 8 semanas antes de la evaluación.
- Tiene agudeza visual y auditiva adecuada para participar en pruebas neuropsicológicas y otras evaluaciones del estudio.
- Tiene la disponibilidad de un informante (compañero de estudio) que tiene contacto regular con el participante y lo conoce bien
- Está dispuesto y es capaz de participar en todas las evaluaciones en inglés.
- Es capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
Los sujetos no pueden ser inscritos si:
- Enfermedades neurológicas: cualquier enfermedad neurológica importante distinta de la EA que pueda conducir a un deterioro cognitivo, como la enfermedad de Parkinson, la demencia vascular, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia frontotemporal, la enfermedad de Huntington, la hidrocefalia normotensiva, el síndrome corticobasal, el tumor cerebral, el trastorno convulsivo, la demencia subdural hematoma (en el último año), esclerosis múltiple o antecedentes de traumatismo craneoencefálico significativo (p. pérdida del conocimiento durante 30 minutos o más) seguido de déficits neurológicos persistentes o anomalías cerebrales estructurales conocidas.
- Neuroimagen: Imágenes de resonancia magnética (IRM) iniciales o previas con evidencia de accidente cerebrovascular cortical o hemorragia, accidente cerebrovascular lacunar estratégicamente ubicado (p. ej., tálamo izquierdo) o enfermedad isquémica grave de vasos pequeños.
- Antecedentes de trastorno o dependencia por consumo de alcohol o sustancias (criterios DSM V) en los últimos 2 años.
- Trastorno psiquiátrico: Trastorno depresivo mayor (en el último año), trastorno bipolar, esquizofrenia (criterios DSM V) o síntomas psicóticos mayores actuales o problemas de comportamiento que podrían interferir con los procedimientos del estudio.
- Cualquier enfermedad sistémica significativa o condición médica inestable, que podría ofuscar el envejecimiento cognitivo o las trayectorias neurodegenerativas o afectar las mediciones cognitivas y de autoinforme válidas.
- Medicamentos excluidos: niacina o suplementos dietéticos que contengan mononucleótido de nicotinamida (NMN) o ribósido de nicotinamida (NR); medicamentos antipsicóticos, medicamentos antidepresivos con efectos secundarios anticolinérgicos. Lavado de medicamentos psicoactivos durante al menos 8 semanas antes de la selección.
- Uso actual de anticoagulantes; enfermedad significativa de la espalda o la columna vertebral que haría que una punción lumbar fuera difícil o insegura según lo determine un médico.
- Otras anormalidades de laboratorio: Tiene AST o ALT > 3 veces el límite superior de lo normal; creatinina sérica > 2,0 mg/día; HbA1C > 8,5 %
- Participación en un ensayo de investigación para evaluar productos farmacéuticos o biológicos en los últimos 3 meses o 5 vidas medias, lo que sea más corto
- Otras condiciones médicas que, en opinión del investigador, pondrían en peligro la seguridad o afectarían la validez de los resultados del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: MIB-626
Los sujetos tomarán MIB-626 o una tableta de placebo dos veces al día durante 90 días.
Para aquellos que reciben MIB-626, planeamos dar a los sujetos 1000 mg del medicamento, dos veces al día durante 90 días.
MIB-626 estará en dos tabletas de 500 mg.
|
Los participantes serán aleatorizados para recibir MIB-626 o un placebo equivalente.
La intervención propuesta - se dirige a múltiples contribuyentes a la patología de la EA; MIB-626 mejora la función mitocondrial, la bioenergética y la sensibilidad a la insulina, inhibe la acumulación de A beta al reducir su síntesis y aumentar su eliminación, reduce la neuroinflamación, ejerce efectos protectores neuronales y promueve la regeneración neuronal y la conectividad en modelos preclínicos.
|
|
Comparador de placebos: Tableta de placebo
Los sujetos serán aleatorizados para recibir el placebo o las tabletas de MIB-626 dos veces al día por vía oral.
|
Los sujetos serán aleatorizados para recibir el placebo o 1000 mg MIB-626 dos veces al día por vía oral.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
cambio en las concentraciones de MIB-626 en LCR
Periodo de tiempo: 90 dias
|
cambio en las concentraciones de MIB-626 en el LCR al inicio y en el día 90 en estado estacionario
|
90 dias
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
cambio en las concentraciones de LCR de metabolitos MIB-626, nicotinamida (NAM), NR, 2-PY y MeNAM
Periodo de tiempo: 90 dias
|
cambio desde el inicio hasta el día 90 en las concentraciones en LCR de los metabolitos NAM, NR, 2-PY y MeNAM de MIB-626 Las concentraciones de los metabolitos NAM, NR, 2-PY y MeNAM de MIB-626 se medirán en el LCR |
90 dias
|
|
cambio en la abundancia de NAD en el cerebro usando espectroscopía de resonancia magnética 7T de campo ultraalto
Periodo de tiempo: 90 dias
|
cambio desde el inicio hasta el día 90 en la abundancia de NAD en el cerebro usando espectroscopía de resonancia magnética 7T de campo ultraalto
|
90 dias
|
|
cambio en las concentraciones de NAD en células mononucleares de sangre periférica
Periodo de tiempo: 90 dias
|
cambio desde el inicio hasta el día 90 en las concentraciones de NAD en células mononucleares de sangre periférica utilizando un ensayo LC-MS/MS validado
|
90 dias
|
|
cambio en la concentración de biomarcadores del envejecimiento recomendado (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa y F2-isoprostano urinario)
Periodo de tiempo: 90 dias
|
cambio desde el inicio hasta el día 90 en la concentración de biomarcadores de envejecimiento recomendados (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa y F2-isoprostano urinario)
|
90 dias
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
cambio en las concentraciones de LCR de biomarcadores de depósito de amiloide (Aβ-42, Aβ-40), degeneración neuronal/axonal (t-tau, p-tau, NFL), función sináptica (neurogranina) y neuroinflamación (YKL40, GFAP)
Periodo de tiempo: 90 dias
|
cambio desde el inicio hasta el día 90 en las concentraciones de LCR de biomarcadores de depósito de amiloide (Aβ-42, Aβ-40).
|
90 dias
|
|
Cambio en los biomarcadores circulantes de depósito de amiloide (Aβ-42, Aβ-40), degeneración neuronal/axonal (t-tau, p-tau, NFL), función sináptica (neurogranina) y neuroinflamación (YKL40, GFAP)
Periodo de tiempo: 90
|
Cambio desde el inicio hasta el día 90 en biomarcadores circulantes de depósito de amiloide (Aβ-42, Aβ-40), degeneración neuronal/axonal (t-tau, p-tau, NFL), función sináptica (neurogranina) y neuroinflamación (YKL40, GFAP )
|
90
|
|
Cambio en la cognición
Periodo de tiempo: 90
|
Cambio desde el inicio hasta el día 90 en la cognición, evaluado utilizando la versión de 13 ítems de la subescala cognitiva de la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog-13)
|
90
|
|
Cambio en las actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD)
Periodo de tiempo: 90
|
Cambio desde el inicio hasta el día 90 en la puntuación del Cuestionario de actividades funcionales (FAQ)
|
90
|
|
Cambio en los síntomas neuropsiquiátricos
Periodo de tiempo: 90
|
Cambio desde el inicio hasta el día 90 en la puntuación del Inventario neuropsiquiátrico (NPI) y la puntuación de la escala GDS de 15 ítems
|
90
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
- Investigador principal: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2021P001366
- MIB-AD (Otro identificador: Metro International Biotech, LLC)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .