Sirtuin-NAD-activator bij de ziekte van Alzheimer
Een Proof of Concept-proef van een Sirtuin-NAD-activator bij de ziekte van Alzheimer
De primaire doelstellingen zijn:
- Om te bepalen of MIB-626, na dagelijkse orale toediening, de bloed-hersenbarrière bij mensen binnendringt door de cerebrospinale vloeistof (CSF) concentraties van MIB-626 en zijn belangrijkste metabolieten, nicotinamide (NAM), NR, 2-PY, te meten, en MeNAM bij baseline en op dag 90 bij steady state.
- Om te evalueren of orale MIB-626-toediening de sirtuin-NAD-route activeert door de overvloed aan NAD (een SIRT1-substraat) in de hersenen te bepalen met behulp van 7T magnetische resonantiespectroscopie met ultrahoog veld en in perifere mononucleaire bloedcellen met behulp van een gevalideerde LC-MS/ MS-test.
- Om te bepalen of MIB-626 de circulerende biomarkers van veroudering verandert die de geroscience-experts hebben aanbevolen (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF en urinair F2-isoprostane).
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De sirtuin-familie van nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD)-afhankelijke deacetylase-enzymen zijn belangrijke regulatoren van het verouderingsproces en bemiddelen veel van de gunstige effecten van calorierestrictie. De opwaartse regulatie van de sirtuin-NAD-route door intracellulaire NAD te verhogen door toediening van NAD-voorlopers, zoals niacinamide β nicotinamide-mononucleotide (βNMN) en nicotinamide-riboside, heeft aangetoond dat het fundamentele mechanismen van veroudering inschakelt en de ziekte van Alzheimer (AD) voorkomt of verzwakt. in preklinische modellen. In tegenstelling tot veel AD-geneesmiddelen in ontwikkeling die zich op één mechanisme richten, kunnen NAD-voorlopers AD-pathologie voorkomen door meerdere mechanismen: door mitochondriale energetica te verbeteren; het induceren van een omschakeling naar niet-amyloïdogene verwerking van amyloïde precursoreiwit (APP) als gevolg van verhoogde α-secretase-activiteit; het verminderen van de synthese van geoligomeriseerde Aβ-peptiden; het voorkomen van microglia-afhankelijke Aβ-toxiciteit; verzwakkende neuro-inflammatie; het bevorderen van neuronale regeneratie; en het verbeteren van de werking van insuline.
Ondanks de veelbelovende preklinische gegevens, zijn de studies bij mensen naar de klinische farmacologie, fysiologische effecten, werkzaamheid en veiligheid van NAD-precursoren gering geweest en beperkt door verschillende methodologische barrières. Ten eerste worden βNMN en nicotinamide riboside (NR) verkocht als voedingssupplementen en hebben deze vrij verkrijgbare producten te lijden onder een wisselende productiekwaliteit. Ten tweede is er slechts beperkte informatie beschikbaar over de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van βNMN en NR bij mensen, en de doses die in sommige initiële onderzoeken werden gebruikt, waren laag. Ten derde zijn NAD en vele andere metabolieten van βNMN en NR labiel en vatbaar voor snelle afbraak ex vivo. Bovendien waren de assays voor het meten van intracellulair NAD, βNMN en zijn metabolieten een uitdaging. Hoewel is aangetoond dat NR en βNMN de bloed-hersenbarrière passeren, AD-pathologie verzwakken en de cognitieve functie verbeteren in preklinische modellen, zijn er geen klinische onderzoeken uitgevoerd om te bepalen of βNMN de bloed-hersenbarrière passeert of de doelmechanismen bij mensen activeert. .
Om deze methodologische barrières te overwinnen, hebben we de farmacokinetiek van MIB-626 in fase 1-onderzoeken gekarakteriseerd, de methoden voor het meten van intracellulaire NAD gevalideerd en de procedures voor bloedafname vastgesteld om pre-analytische stabiliteit te waarborgen. Deze fase 1-onderzoeken hebben aangetoond dat een regime van 1 g MIB-626 tweemaal daags veilig en effectief is bij het substantieel verhogen van de circulerende NAD-spiegels bij gezonde volwassenen (voorlopige gegevens). Deze fundamentele methoden en farmacokinetische onderzoeken met enkelvoudige en meervoudige doses hebben de weg vrijgemaakt voor de voorgestelde 90 dagen durende gerandomiseerde studie bij 24 deelnemers met milde AD-dementie om te bepalen of MIB-626 de bloed-hersenbarrière passeert, het veronderstelde doelmechanisme activeert en of het verbetert de biomarkers van veroudering. We veronderstellen dat toediening van MIB-626 in de voorgestelde dosis de bloed-hersenbarrière zal passeren en geassocieerd zal zijn met een toename van de NAD in de hersenen. Vanwege de belangrijke rol van de sirtuin-NAD-route bij de regulatie van de mechanismen van veroudering, zullen we ook beoordelen of MIB-626 effectiever is dan placebo bij het verbeteren van biomarkers van veroudering bij deelnemers met milde AD-dementie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115-0000
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Een man of een vrouw tussen de 55 en 85 jaar (inclusief)
- Voldoet aan de klinische diagnostische criteria van het National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) voor AD-dementie
- Heeft bewijs van AD pathologisch proces door een positieve amyloïde beoordeling met cerebrospinale vloeistof (CSF) Aβ42
- Heeft een globale score van de Clinical Dementia Rating (CDR) van 0,5 of 1
- Heeft een Mini-Mental State Exam (MMSE) Score van 18 tot 26 (inclusief)
- Heeft een 15-item Geriatric Depression Scale (GDS)-score van <6
- Verminderde geheugenprestaties onder de voor onderwijs gecorrigeerde grensscore op de Logical Memory II-subschaal Delayed Paragraaf Recall (LM-IIa) van de Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) (≥16 jaar: ≤8; 8-15 jaar: ≤ 4; 0-7 jaar: ≤2)
- Kan door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde medicijnen gebruiken voor de behandeling van AD-dementie (cholinesteraseremmers en/of memantine), maar als ze dergelijke medicijnen gebruiken, moeten ze stabiel zijn gedurende ten minste 8 weken vóór screening
- Heeft voldoende visuele en auditieve scherpte om deel te nemen aan neuropsychologische tests en andere onderzoeksbeoordelingen
- Heeft de beschikking over een informant (studiepartner) die regelmatig contact heeft met de deelnemer en hem/haar goed kent
- Is bereid en in staat om deel te nemen aan alle assessments in het Engels
- Is in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
Uitsluitingscriteria:
Onderwerpen kunnen niet worden ingeschreven als:
- Neurologische aandoeningen: elke significante neurologische aandoening anders dan AD die kan leiden tot cognitieve stoornissen, zoals de ziekte van Parkinson, vasculaire dementie, dementie met Lewy-lichaampjes, frontotemporale dementie, de ziekte van Huntington, normale druk hydrocephalus, corticobasaal syndroom, hersentumor, convulsies, subdurale hematoom (in de afgelopen 1 jaar), multiple sclerose of een voorgeschiedenis van aanzienlijk hoofdtrauma (bijv. bewustzijnsverlies gedurende 30 minuten of langer), gevolgd door aanhoudende neurologische uitval of bekende structurele hersenafwijkingen.
- Neuroimaging: basislijn of eerdere MRI-scans (Magnetic Resonance Imaging) met bewijs van corticale beroerte of bloeding, strategisch gelegen lacunaire beroerte (bijv. linker thalamus) of ernstige ischemische ziekte van de kleine bloedvaten.
- Geschiedenis van stoornis of afhankelijkheid van alcohol- of middelengebruik (DSM V-criteria) in de afgelopen 2 jaar.
- Psychische stoornis: ernstige depressieve stoornis (in de afgelopen 1 jaar), bipolaire stoornis, schizofrenie (DSM V-criteria), of huidige ernstige psychotische symptomen of gedragsproblemen die de studieprocedures kunnen verstoren.
- Elke significante systemische ziekte of onstabiele medische aandoening die cognitieve veroudering of neurodegeneratieve trajecten zou kunnen vertroebelen of geldige cognitieve en zelfrapportagemetingen zou kunnen beïnvloeden.
- Uitgesloten medicijnen: niacine of voedingssupplementen die nicotinamide-mononucleotide (NMN) of nicotinamide-riboside (NR) bevatten; antipsychotica, antidepressiva met anticholinerge bijwerkingen. Washout van psychoactieve medicatie gedurende ten minste 8 weken vóór screening.
- Huidig gebruik van antistollingsmiddelen; significante rug- of wervelkolomaandoening die een lumbaalpunctie moeilijk of onveilig zou maken, zoals bepaald door een arts.
- Andere laboratoriumafwijkingen: Heeft ASAT of ALAT > 3 keer de bovengrens van normaal; serumcreatinine > 2,0 mg/d; HbA1C > 8,5%
- Deelname aan een onderzoeksstudie om farmaceutische of biologische geneesmiddelen te evalueren in de afgelopen 3 maanden of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is
- Andere medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid in gevaar kunnen brengen of de validiteit van de onderzoeksresultaten kunnen aantasten.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: MIB-626
Proefpersonen nemen ofwel MIB-626 ofwel een placebo-tablet tweemaal daags gedurende 90 dagen.
Voor degenen die MIB-626 krijgen, zijn we van plan de proefpersonen gedurende 90 dagen tweemaal daags 1000 mg van het medicijn te geven.
MIB-626 zit in twee tabletten van 500 mg.
|
Deelnemers worden gerandomiseerd om MIB-626 of een bijpassende placebo te krijgen.
De voorgestelde interventie - richt zich op meerdere bijdragers aan de pathologie van AD; MIB-626 verbetert de mitochondriale functie, bio-energetica en insulinegevoeligheid, remt A-bèta-accumulatie door de synthese ervan te verminderen en de klaring ervan te vergroten, vermindert neuro-inflammatie, oefent neuronale beschermende effecten uit en bevordert neuronale regeneratie en connectiviteit in preklinische modellen.
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo-tablet
Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd om ofwel de placebo ofwel de MIB-626-tabletten tweemaal daags oraal te krijgen.
|
De proefpersonen worden gerandomiseerd om de placebo of 1000 mg MIB-626 tweemaal daags mondeling te ontvangen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
verandering in CSF-concentraties van MIB-626
Tijdsspanne: 90 dagen
|
verandering in CSF-concentraties van MIB-626 bij baseline en op dag 90 bij steady-state
|
90 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
verandering in CSF-concentraties van MIB-626-metabolieten, nicotinamide (NAM), NR, 2-PY en MeNAM
Tijdsspanne: 90 dagen
|
verandering vanaf baseline tot dag 90 in CSF-concentraties van MIB-626-metabolieten NAM, NR, 2-PY en MeNAM De concentraties van de metabolieten NAM, NR, 2-PY en MeNAM van MIB-626 zullen worden gemeten in de CSF |
90 dagen
|
|
verandering in de overvloed aan NAD in de hersenen met behulp van 7T magnetische resonantiespectroscopie met ultrahoog veld
Tijdsspanne: 90 dagen
|
verandering van baseline tot dag 90 in de overvloed aan NAD in de hersenen met behulp van 7T magnetische resonantiespectroscopie met ultrahoog veld
|
90 dagen
|
|
verandering in NAD-concentraties in perifere mononucleaire bloedcellen
Tijdsspanne: 90 dagen
|
verandering van baseline tot dag 90 in NAD-concentraties in perifere mononucleaire bloedcellen met behulp van gevalideerde LC-MS/MS-assay
|
90 dagen
|
|
verandering in de concentratie van biomarkers van veroudering aanbevolen (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa en urinair F2-isoprostane)
Tijdsspanne: 90 dagen
|
verandering vanaf baseline tot dag 90 in de concentratie van aanbevolen biomarkers voor veroudering (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa en urinair F2-isoprostane)
|
90 dagen
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
verandering in CSF-concentraties van biomarkers van amyloïde-afzetting (Aβ-42, Aβ-40), neuronale/axonale degeneratie (t-tau, p-tau, NFL), synaptische functie (neurogranine) en neuro-inflammatie (YKL40, GFAP)
Tijdsspanne: 90 dagen
|
verandering vanaf baseline tot dag 90 in CSF-concentraties van biomarkers van amyloïde-afzetting (Aβ-42, Aβ-40).
|
90 dagen
|
|
Verandering in circulerende biomarkers van amyloïde-afzetting (Aβ-42, Aβ-40), neuronale/axonale degeneratie (t-tau, p-tau, NFL), synaptische functie (neurogranine) en neuro-inflammatie (YKL40, GFAP)
Tijdsspanne: 90
|
Verandering vanaf baseline tot dag 90 in circulerende biomarkers van amyloïde-afzetting (Aβ-42, Aβ-40), neuronale/axonale degeneratie (t-tau, p-tau, NFL), synaptische functie (neurogranine) en neuro-inflammatie (YKL40, GFAP )
|
90
|
|
Verandering in cognitie
Tijdsspanne: 90
|
Verandering van baseline tot dag 90 in cognitie, beoordeeld met behulp van de Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitieve subschaal 13-itemversie (ADAS-Cog-13)
|
90
|
|
Verandering in instrumentele activiteiten van het dagelijks leven (IADL)
Tijdsspanne: 90
|
Verandering van baseline naar dag 90 in de Functional Activities Questionnaire (FAQ)-score
|
90
|
|
Verandering in neuropsychiatrische symptomen
Tijdsspanne: 90
|
Verandering van baseline tot dag 90 in Neuropsychiatric Inventory (NPI)-score en 15-item GDS-schaalscore
|
90
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
- Hoofdonderzoeker: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2021P001366
- MIB-AD (Andere identificatie: Metro International Biotech, LLC)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .