Ativador de sirtuína-NAD na doença de Alzheimer
Um teste de prova de conceito de um ativador Sirtuin-NAD na doença de Alzheimer
Os objetivos primordiais são:
- Determinar se o MIB-626, após sua administração oral diária, penetra na barreira hematoencefálica em humanos, medindo as concentrações de MIB-626 no líquido cefalorraquidiano (LCR) e seus principais metabólitos, nicotinamida (NAM), NR, 2-PY, e MeNAM no início e no dia 90 no estado estacionário.
- Avaliar se a administração oral de MIB-626 envolve a via sirtuína-NAD determinando a abundância de NAD (um substrato SIRT1) no cérebro usando espectroscopia de ressonância magnética 7T de campo ultra-alto e em células mononucleares do sangue periférico usando um LC-MS/ Ensaio MS.
- Determinar se o MIB-626 altera os biomarcadores circulantes do envelhecimento recomendados pelos especialistas em gerociência (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF e F2-isoprostano urinário).
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A família sirtuína de enzimas deacetilase dependentes de dinucleotídeos de nicotinamida e adenina (NAD) são importantes reguladores do processo de envelhecimento e medeiam muitos dos efeitos benéficos da restrição calórica. A regulação positiva da via sirtuína-NAD, aumentando o NAD intracelular por meio da administração de precursores de NAD, como o mononucleotídeo de niacinamida β nicotinamida (βNMN) e o ribosídeo de nicotinamida, demonstrou envolver mecanismos fundamentais do envelhecimento e prevenir ou atenuar a patologia da doença de Alzheimer (AD). em modelos pré-clínicos. Em contraste com muitos medicamentos AD em desenvolvimento que visam um mecanismo, os precursores de NAD podem prevenir a patologia AD por vários mecanismos: melhorando a energia mitocondrial; induzir uma mudança para o processamento não amiloidogênico da proteína precursora de amilóide (APP) devido ao aumento da atividade da α-secretase; redução da síntese de peptídeos Aβ oligomerizados; prevenção da toxicidade de Aβ dependente de micróglia; atenuar a neuroinflamação; promoção da regeneração neuronal; e melhorando a ação da insulina.
Apesar dos dados pré-clínicos promissores, os estudos humanos da farmacologia clínica, efeitos fisiológicos, eficácia e segurança dos precursores de NAD têm sido poucos e limitados por várias barreiras metodológicas. Primeiro, βNMN e ribosídeo de nicotinamida (NR) são vendidos como suplementos dietéticos e esses produtos de venda livre sofreram com qualidade de fabricação variável. Em segundo lugar, há apenas informações limitadas disponíveis sobre a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD) de βNMN e NR em humanos, e as doses usadas em alguns estudos iniciais foram baixas. Terceiro, NAD e muitos outros metabólitos de βNMN e NR são instáveis e suscetíveis à rápida degradação ex vivo. Além disso, os ensaios para a medição de NAD intracelular, βNMN e seus metabólitos têm sido desafiadores. Embora NR e βNMN tenham demonstrado atravessar a barreira hematoencefálica, atenuar a patologia da DA e melhorar a função cognitiva em modelos pré-clínicos, nenhum ensaio clínico foi realizado para determinar se o βNMN atravessa a barreira hematoencefálica ou aciona os mecanismos alvo em humanos .
Para superar essas barreiras metodológicas, caracterizamos a farmacocinética do MIB-626 em estudos de fase 1, validamos os métodos para medir o NAD intracelular e estabelecemos os procedimentos para coleta de sangue para garantir a estabilidade pré-analítica. Esses estudos de fase 1 mostraram que um regime de 1 g de MIB-626 duas vezes ao dia é seguro e eficaz em aumentar substancialmente os níveis circulantes de NAD em adultos saudáveis (dados preliminares). Esses métodos fundamentais e estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla abriram caminho para o estudo randomizado de 90 dias proposto em 24 participantes com demência leve da DA para determinar se o MIB-626 atravessa a barreira hematoencefálica, aciona o mecanismo alvo hipotético e se melhora os biomarcadores do envelhecimento. Nossa hipótese é que a administração de MIB-626 na dose proposta atravessará a barreira hematoencefálica e estará associada a um aumento no NAD cerebral. Devido ao importante papel da via sirtuína-NAD na regulação dos mecanismos do envelhecimento, também avaliaremos se o MIB-626 é mais eficaz que o placebo na melhora dos biomarcadores do envelhecimento em participantes com demência leve da DA.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115-0000
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Um homem ou uma mulher com idade entre 55 e 85 anos (inclusive)
- Atende aos critérios de diagnóstico clínico do National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) para demência da DA
- Tem evidência de processo patológico de AD por uma avaliação amiloide positiva com líquido cefalorraquidiano (LCR) Aβ42
- Tem uma classificação global de Demência Clínica (CDR) de 0,5 ou 1
- Tem uma pontuação no Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) de 18 a 26 (inclusive)
- Tem uma pontuação na Escala de Depressão Geriátrica (GDS) de 15 itens < 6
- Desempenho de memória prejudicado abaixo da pontuação de corte ajustada à educação na subescala Memória Lógica II recordação de parágrafo atrasada (LM-IIa) da Escala de Memória Wechsler-Revisada (WMS-R) (≥16 anos: ≤8; 8-15 anos: ≤ 4; 0-7 anos: ≤2)
- Pode tomar medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da demência da DA (inibidores da colinesterase e/ou memantina), mas se estiver tomando tais medicamentos, eles devem estar estáveis por pelo menos 8 semanas antes da triagem
- Tem acuidade visual e auditiva adequada para participar de testes neuropsicológicos e outras avaliações do estudo
- Tem a disponibilidade de um informante (parceiro de estudo) que tem contato regular com o participante e o conhece bem
- Está disposto e é capaz de participar de todas as avaliações em inglês
- É capaz de fornecer consentimento informado por escrito
Critério de exclusão:
As disciplinas não podem ser inscritas se:
- Doenças neurológicas: Qualquer doença neurológica significativa além da DA que pode levar a comprometimento cognitivo, como doença de Parkinson, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência frontotemporal, doença de Huntington, hidrocefalia de pressão normal, síndrome corticobasal, tumor cerebral, transtorno convulsivo, subdural hematoma (no último ano), esclerose múltipla ou história de traumatismo craniano significativo (p. perda de consciência por 30 minutos ou mais) seguida por déficits neurológicos persistentes ou anormalidades cerebrais estruturais conhecidas.
- Neuroimagem: exames de imagem de ressonância magnética (RM) iniciais ou anteriores com evidência de AVC cortical ou hemorragia, AVC lacunar estrategicamente localizado (ex: tálamo esquerdo) ou doença isquêmica grave de pequenos vasos.
- História de transtorno ou dependência de álcool ou uso de substâncias (critérios DSM V) nos últimos 2 anos.
- Transtorno psiquiátrico: transtorno depressivo maior (no último 1 ano), transtorno bipolar, esquizofrenia (critérios do DSM V) ou sintomas psicóticos graves atuais ou problemas comportamentais que possam interferir nos procedimentos do estudo.
- Qualquer doença sistêmica significativa ou condição médica instável, que possa ofuscar o envelhecimento cognitivo ou as trajetórias neurodegenerativas ou afetar as medições cognitivas e de autorrelato válidas.
- Medicamentos excluídos: Niacina ou suplementos dietéticos contendo mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) ou ribosídeo de nicotinamida (NR); medicamentos antipsicóticos, medicamentos antidepressivos com efeitos colaterais anticolinérgicos. Lavagem de medicamentos psicoativos por pelo menos 8 semanas antes da triagem.
- Uso atual de anticoagulantes; doença significativa nas costas ou na coluna que tornaria uma punção lombar difícil ou insegura, conforme determinado por um médico.
- Outras anormalidades laboratoriais: Tem AST ou ALT > 3 vezes o limite superior do normal; creatinina sérica > 2,0 mg/d; HbA1C > 8,5%
- Participação em um ensaio experimental para avaliar produtos farmacêuticos ou biológicos nos últimos 3 meses ou 5 meias-vidas, o que for menor
- Outras condições médicas que, na opinião do investigador, possam comprometer a segurança ou afetar a validade dos resultados do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: MIB-626
Os indivíduos tomarão o comprimido MIB-626 ou placebo duas vezes ao dia durante 90 dias.
Para aqueles que recebem o MIB-626, planejamos administrar aos indivíduos 1.000 mg da droga, duas vezes ao dia, durante 90 dias.
O MIB-626 estará em dois comprimidos de 500mg.
|
Os participantes serão randomizados para receber MIB-626 ou placebo correspondente.
A intervenção proposta - tem como alvo múltiplos contribuintes para a patologia da DA; O MIB-626 melhora a função mitocondrial, a bioenergética e a sensibilidade à insulina, inibe o acúmulo de A beta reduzindo sua síntese e aumentando sua depuração, reduz a neuroinflamação, exerce efeitos protetores neuronais e promove a regeneração e conectividade neuronal em modelos pré-clínicos.
|
|
Comparador de Placebo: Comprimido Placebo
Os indivíduos serão randomizados para receber placebo ou comprimidos de MIB-626 duas vezes ao dia por via oral.
|
Os sujeitos serão randomizados para receber o placebo ou 1000 mg MIB-626 duas vezes ao dia por via oral.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
alteração nas concentrações de MIB-626 no LCR
Prazo: 90 dias
|
alteração nas concentrações de MIB-626 no LCR na linha de base e no dia 90 no estado estacionário
|
90 dias
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
alteração nas concentrações de metabólitos MIB-626 no LCR, nicotinamida (NAM), NR, 2-PY e MeNAM
Prazo: 90 dias
|
alteração da linha de base até o dia 90 nas concentrações no LCR dos metabólitos MIB-626 NAM, NR, 2-PY e MeNAM As concentrações dos metabólitos NAM, NR, 2-PY e MeNAM do MIB-626 serão medidas no LCR |
90 dias
|
|
mudança na abundância de NAD no cérebro usando espectroscopia de ressonância magnética de campo ultra-alto 7T
Prazo: 90 dias
|
alteração da linha de base até o dia 90 na abundância de NAD no cérebro usando espectroscopia de ressonância magnética de campo ultra-alto 7T
|
90 dias
|
|
alteração nas concentrações de NAD em células mononucleares do sangue periférico
Prazo: 90 dias
|
alteração da linha de base até o dia 90 nas concentrações de NAD em células mononucleares do sangue periférico usando ensaio LC-MS/MS validado
|
90 dias
|
|
alteração na concentração de biomarcadores do envelhecimento recomendado (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa e F2-isoprostano urinário)
Prazo: 90 dias
|
alteração da linha de base até o dia 90 na concentração de biomarcadores do envelhecimento recomendado (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa e F2-isoprostano urinário)
|
90 dias
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
alteração nas concentrações no LCR de biomarcadores de deposição de amiloide (Aβ-42, Aβ-40), degeneração neuronal/axonal (t-tau, p-tau, NFL), função sináptica (neurogranina) e neuroinflamação (YKL40, GFAP)
Prazo: 90 dias
|
alteração desde a linha de base até o dia 90 nas concentrações de biomarcadores de deposição de amiloide no LCR (Aβ-42, Aβ-40).
|
90 dias
|
|
Alteração nos biomarcadores circulantes de deposição de amiloide (Aβ-42, Aβ-40), degeneração neuronal/axonal (t-tau, p-tau, NFL), função sináptica (neurogranina) e neuroinflamação (YKL40, GFAP)
Prazo: 90
|
Alteração da linha de base até o dia 90 em biomarcadores circulantes de deposição de amiloide (Aβ-42, Aβ-40), degeneração neuronal/axonal (t-tau, p-tau, NFL), função sináptica (neurogranina) e neuroinflamação (YKL40, GFAP )
|
90
|
|
Mudança na cognição
Prazo: 90
|
Alteração da linha de base até o dia 90 na cognição, avaliada usando a versão de 13 itens da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog-13)
|
90
|
|
Mudança nas atividades instrumentais de vida diária (AIVD)
Prazo: 90
|
Alteração da linha de base até o dia 90 na pontuação do Functional Activities Questionnaire (FAQ)
|
90
|
|
Alteração nos sintomas neuropsiquiátricos
Prazo: 90
|
Alteração desde a linha de base até o dia 90 na pontuação do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) e na pontuação da escala GDS de 15 itens
|
90
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
- Investigador principal: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2021P001366
- MIB-AD (Outro identificador: Metro International Biotech, LLC)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .