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Attivatore Sirtuin-NAD nella malattia di Alzheimer

9 marzo 2026 aggiornato da: Shalendar Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital

Una prova di concetto di un attivatore Sirtuin-NAD nella malattia di Alzheimer

Gli obiettivi primari sono quelli di:

  1. Per determinare se MIB-626, dopo la sua somministrazione orale giornaliera, penetra la barriera emato-encefalica negli esseri umani misurando le concentrazioni nel liquido cerebrospinale (CSF) di MIB-626 e dei suoi metaboliti chiave, nicotinamide (NAM), NR, 2-PY, e MeNAM al basale e il giorno 90 allo stato stazionario.
  2. Per valutare se la somministrazione orale di MIB-626 coinvolge la via sirtuina-NAD determinando l'abbondanza di NAD (un substrato SIRT1) nel cervello utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica 7T a campo ultraelevato e nelle cellule mononucleari del sangue periferico utilizzando un LC-MS/ Saggio MS.
  3. Determinare se MIB-626 altera i biomarcatori circolanti dell'invecchiamento raccomandati dagli esperti di geroscienza (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF e F2-isoprostano urinario).

Panoramica dello studio

Stato

Attivo, non reclutante

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La famiglia delle sirtuine degli enzimi deacetilasi dipendenti dalla nicotinammide adenina dinucleotide (NAD) sono importanti regolatori del processo di invecchiamento e mediano molti degli effetti benefici della restrizione calorica. È stato dimostrato che la sovraregolazione della via sirtuina-NAD aumentando il NAD intracellulare attraverso la somministrazione di precursori del NAD, come niacinamide β nicotinamide mononucleotide (βNMN) e nicotinamide riboside, coinvolge i meccanismi fondamentali dell'invecchiamento e previene o attenua la patologia della malattia di Alzheimer (AD) nei modelli preclinici. Contrariamente a molti farmaci AD in fase di sviluppo che prendono di mira un meccanismo, i precursori NAD possono prevenire la patologia AD mediante molteplici meccanismi: migliorando l'energetica mitocondriale; indurre un passaggio all'elaborazione non amiloidogenica della proteina precursore dell'amiloide (APP) a causa dell'aumentata attività dell'α-secretasi; ridurre la sintesi di peptidi Aβ oligomerizzati; prevenire la tossicità Aβ microglia-dipendente; attenuare la neuroinfiammazione; promuovere la rigenerazione neuronale; e migliorare l'azione dell'insulina.

Nonostante i promettenti dati preclinici, gli studi sull'uomo della farmacologia clinica, degli effetti fisiologici, dell'efficacia e della sicurezza dei precursori NAD sono stati pochi e limitati da diverse barriere metodologiche. In primo luogo, βNMN e nicotinamide riboside (NR) sono venduti come integratori alimentari e questi prodotti da banco hanno risentito della qualità di produzione variabile. In secondo luogo, sono disponibili solo informazioni limitate sulla farmacocinetica (PK) e sulla farmacodinamica (PD) di βNMN e NR nell'uomo e le dosi utilizzate in alcuni studi iniziali erano basse. In terzo luogo, il NAD e molti altri metaboliti di βNMN e NR sono labili e suscettibili di rapida degradazione ex vivo. Inoltre, i test per la misurazione del NAD intracellulare, βNMN e dei suoi metaboliti sono stati impegnativi. Sebbene NR e βNMN abbiano dimostrato di attraversare la barriera emato-encefalica, attenuare la patologia AD e migliorare la funzione cognitiva nei modelli preclinici, non sono stati condotti studi clinici per determinare se βNMN attraversi la barriera emato-encefalica o coinvolga i meccanismi bersaglio negli esseri umani .

Per superare queste barriere metodologiche, abbiamo caratterizzato la farmacocinetica di MIB-626 negli studi di fase 1, convalidato i metodi per misurare il NAD intracellulare e stabilito le procedure per la raccolta del sangue per garantire la stabilità pre-analitica. Questi studi di fase 1 hanno dimostrato che un regime di 1 g di MIB-626 due volte al giorno è sicuro ed efficace nell'aumentare sostanzialmente i livelli di NAD circolante negli adulti sani (dati preliminari). Questi metodi fondamentali e studi di farmacocinetica a dose singola e multipla hanno spianato la strada allo studio randomizzato di 90 giorni proposto su 24 partecipanti con demenza AD lieve per determinare se MIB-626 attraversa la barriera emato-encefalica, coinvolge il meccanismo target ipotizzato e se migliora i biomarcatori dell'invecchiamento. Ipotizziamo che la somministrazione di MIB-626 alla dose proposta attraverserà la barriera emato-encefalica e sarà associata ad un aumento del NAD cerebrale. A causa dell'importante ruolo della via sirtuina-NAD nella regolazione dei meccanismi dell'invecchiamento, valuteremo anche se MIB-626 è più efficace del placebo nel migliorare i biomarcatori dell'invecchiamento nei partecipanti con demenza AD lieve.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

22

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115-0000
        • Brigham and Women's Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 51 anni a 81 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Un uomo o una donna di età compresa tra i 55 e gli 85 anni (inclusi)
  2. Soddisfa i criteri diagnostici clinici del National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) per la demenza AD
  3. Ha evidenza di un processo patologico di AD da una valutazione positiva dell'amiloide con liquido cerebrospinale (CSF) Aβ42
  4. Ha un punteggio globale CDR (Clinical Dementia Rating) di 0,5 o 1
  5. Ha un punteggio Mini-Mental State Exam (MMSE) da 18 a 26 (incluso)
  6. Ha un punteggio della scala della depressione geriatrica (GDS) a 15 voci <6
  7. Prestazioni di memoria compromesse al di sotto del punteggio cut-off aggiustato per l'istruzione sulla sottoscala Logical Memory II richiamo ritardato del paragrafo (LM-IIa) della Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) (≥16 anni: ≤8; 8-15 anni: ≤ 4; 0-7 anni: ≤2)
  8. Può assumere farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della demenza AD (inibitori della colinesterasi e/o memantina), ma se si assumono tali farmaci, devono essere stabili per almeno 8 settimane prima dello screening
  9. Ha un'acuità visiva e uditiva adeguata per partecipare a test neuropsicologici e altre valutazioni di studio
  10. Ha la disponibilità di un informatore (compagno di studio) che ha contatti regolari con il partecipante e lo conosce bene
  11. È disposto e in grado di partecipare a tutte le valutazioni in inglese
  12. È in grado di fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

I soggetti non possono essere iscritti se:

  1. Malattie neurologiche: qualsiasi malattia neurologica significativa diversa dall'AD che può portare a compromissione cognitiva, come morbo di Parkinson, demenza vascolare, demenza a corpi di Lewy, demenza frontotemporale, malattia di Huntington, idrocefalo a pressione normale, sindrome corticobasale, tumore al cervello, disturbo convulsivo, subdurale ematoma (nell'ultimo anno), sclerosi multipla o anamnesi di trauma cranico significativo (ad es. perdita di coscienza per 30 minuti o più) seguita da deficit neurologici persistenti o anomalie cerebrali strutturali note.
  2. Neuroimaging: scansioni di risonanza magnetica (MRI) al basale o precedenti con evidenza di ictus o emorragia corticale, ictus lacunare in posizione strategica (es: talamo sinistro) o grave malattia ischemica dei piccoli vasi.
  3. Storia di disturbo o dipendenza da uso di alcol o sostanze (criteri DSM V) negli ultimi 2 anni.
  4. Disturbo psichiatrico: disturbo depressivo maggiore (nell'ultimo anno 1), disturbo bipolare, schizofrenia (criteri DSM V) o attuali sintomi psicotici maggiori o problemi comportamentali che potrebbero interferire con le procedure dello studio.
  5. Qualsiasi malattia sistemica significativa o condizione medica instabile, che potrebbe offuscare l'invecchiamento cognitivo o le traiettorie neurodegenerative o influenzare misurazioni cognitive e self-report valide.
  6. Farmaci esclusi: niacina o integratori alimentari contenenti nicotinamide mononucleotide (NMN) o nicotinamide riboside (NR); farmaci antipsicotici, farmaci antidepressivi con effetti collaterali anticolinergici. Washout da farmaci psicoattivi per almeno 8 settimane prima dello screening.
  7. Uso corrente di anticoagulanti; significativa malattia alla schiena o alla colonna vertebrale che renderebbe una puntura lombare difficile o non sicura come determinato da un medico.
  8. Altre anomalie di laboratorio: ha AST o ALT > 3 volte il limite superiore della norma; creatinina sierica > 2,0 mg/die; HbA1C > 8,5%
  9. Partecipazione a uno studio sperimentale per valutare prodotti farmaceutici o biologici negli ultimi 3 mesi o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve
  10. Altre condizioni mediche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbero a repentaglio la sicurezza o influirebbero sulla validità dei risultati dello studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: MIB-626
I soggetti assumeranno MIB-626 o compressa placebo due volte al giorno per 90 giorni. Per coloro che ricevono MIB-626, prevediamo di somministrare ai soggetti 1000 mg del farmaco, due volte al giorno per 90 giorni. MIB-626 sarà in due compresse da 500 mg.
Droga: MIB-626
I partecipanti saranno randomizzati per ricevere MIB-626 o placebo corrispondente. L'intervento proposto - si rivolge a più contributori alla patologia dell'AD; MIB-626 migliora la funzione mitocondriale, la bioenergetica e la sensibilità all'insulina, inibisce l'accumulo di A beta riducendone la sintesi e aumentandone la clearance, riduce la neuroinfiammazione, esercita effetti protettivi neuronali e promuove la rigenerazione e la connettività neuronale nei modelli preclinici.
Comparatore placebo: Tablet Placebo
I soggetti saranno randomizzati a ricevere il placebo o le compresse MIB-626 due volte al giorno per via orale.
Droga: Placebo
I soggetti saranno randomizzati a ricevere il placebo o 1000 mg MIB-626 due volte al giorno per via orale.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
cambiamento nelle concentrazioni CSF di MIB-626
Lasso di tempo: 90 giorni
variazione delle concentrazioni CSF di MIB-626 al basale e al giorno 90 allo stato stazionario
90 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
variazione delle concentrazioni CSF dei metaboliti MIB-626, nicotinamide (NAM), NR, 2-PY e MeNAM
Lasso di tempo: 90 giorni

variazione dal basale al giorno 90 nelle concentrazioni CSF dei metaboliti MIB-626 NAM, NR, 2-PY e MeNAM

Le concentrazioni dei metaboliti di MIB-626 NAM, NR, 2-PY e MeNAM saranno misurate nel CSF
90 giorni
cambiamento nell'abbondanza di NAD nel cervello utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica 7T ad altissimo campo
Lasso di tempo: 90 giorni
cambiamento dal basale al giorno 90 nell'abbondanza di NAD nel cervello utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica 7T ad altissimo campo
90 giorni
variazione delle concentrazioni di NAD nelle cellule mononucleate del sangue periferico
Lasso di tempo: 90 giorni
variazione dal basale al giorno 90 delle concentrazioni di NAD nelle cellule mononucleate del sangue periferico utilizzando il test LC-MS/MS convalidato
90 giorni
variazione della concentrazione dei biomarcatori dell'invecchiamento raccomandati (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa e F2-isoprostano urinario)
Lasso di tempo: 90 giorni
cambiamento dal basale al giorno 90 nella concentrazione di biomarcatori dell'invecchiamento raccomandati (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa e F2-isoprostano urinario)
90 giorni

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
cambiamento nelle concentrazioni CSF di biomarcatori di deposizione di amiloide (Aβ-42, Aβ-40), degenerazione neuronale/assonale (t-tau, p-tau, NFL), funzione sinaptica (neurogranina) e neuroinfiammazione (YKL40, GFAP)
Lasso di tempo: 90 giorni
cambiamento dal basale al giorno 90 nelle concentrazioni CSF di biomarcatori di deposizione di amiloide (Aβ-42, Aβ-40).
90 giorni
Cambiamento nei biomarcatori circolanti di deposizione di amiloide (Aβ-42, Aβ-40), degenerazione neuronale/assonale (t-tau, p-tau, NFL), funzione sinaptica (neurogranina) e neuroinfiammazione (YKL40, GFAP)
Lasso di tempo: 90
Variazione dal basale al giorno 90 nei biomarcatori circolanti di deposizione di amiloide (Aβ-42, Aβ-40), degenerazione neuronale/assonale (t-tau, p-tau, NFL), funzione sinaptica (neurogranina) e neuroinfiammazione (YKL40, GFAP )
90
Cambiamento nella cognizione
Lasso di tempo: 90
Variazione dal basale al giorno 90 nella cognizione, valutata utilizzando la versione di 13 item della sottoscala cognitiva di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAS-Cog-13)
90
Variazione delle attività strumentali della vita quotidiana (IADL)
Lasso di tempo: 90
Modifica dal basale al giorno 90 nel punteggio del questionario sulle attività funzionali (FAQ).
90
Alterazione dei sintomi neuropsichiatrici
Lasso di tempo: 90
Variazione dal basale al giorno 90 nel punteggio del Neuropsychiatric Inventory (NPI) e nel punteggio della scala GDS a 15 voci
90

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Brigham and Women's Hospital

Investigatori

  • Direttore dello studio: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
  • Investigatore principale: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 dicembre 2021

Completamento primario (Effettivo)

15 dicembre 2025

Completamento dello studio (Stimato)

30 aprile 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

27 luglio 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

3 settembre 2021

Primo Inserito (Effettivo)

10 settembre 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

11 marzo 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

9 marzo 2026

Ultimo verificato

1 febbraio 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2021P001366
  • MIB-AD (Altro identificatore: Metro International Biotech, LLC)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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