Sirtuin-NAD-aktivaattori Alzheimerin taudissa
Sirtuin-NAD-aktivaattorin konseptikoe Alzheimerin taudissa
Ensisijaiset tavoitteet ovat:
- Sen määrittämiseksi, läpäiseekö MIB-626 päivittäisen oraalisen annon jälkeen veri-aivoesteen ihmisillä mittaamalla MIB-626:n ja sen tärkeimpien metaboliittien, nikotiiniamidin (NAM), NR:n, 2-PY:n, pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä, ja MeNAM lähtötilanteessa ja päivänä 90 vakaassa tilassa.
- Sen arvioimiseksi, liittyykö suun kautta annettu MIB-626 sirtuiini-NAD-reitti, määrittämällä NAD:n (SIRT1-substraatti) runsaus aivoissa käyttämällä ultra-korkean kentän 7T-magneettiresonanssispektroskopiaa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa käyttämällä validoitua LC-MS/ MS-määritys.
- Sen selvittämiseksi, muuttaako MIB-626 verenkierrossa olevia ikääntymisen biomarkkereita, joita gerotieteiden asiantuntijat ovat suositelleet (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF ja virtsan F2-isoprosaani).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD) -riippuvaisten deasetylaasientsyymien sirtuiiniperhe ovat tärkeitä ikääntymisprosessin säätelijöitä ja välittävät monia kalorirajoituksen hyödyllisiä vaikutuksia. Sirtuiini-NAD-reitin lisääntymisen lisäämällä solunsisäistä NAD:ta antamalla NAD-prekursoreita, kuten niasiiniamidi-β-nikotiiniamidimononukleotidia (βNMN) ja nikotiiniamidiribosidia, on osoitettu vaikuttavan ikääntymisen perusmekanismeihin ja ehkäisevän tai heikentävän Alzheimerin taudin (AD) patologiaa. prekliinisissä malleissa. Toisin kuin monet kehitteillä olevat AD-lääkkeet, jotka kohdistuvat yhteen mekanismiin, NAD-prekursorit voivat estää AD-patologian useilla mekanismeilla: parantamalla mitokondrioiden energiaa; indusoimalla siirtyminen amyloidiprekursoriproteiinin (APP) ei-amyloidogeeniseen prosessointiin lisääntyneen a-sekretaasiaktiivisuuden vuoksi; oligomeroituneiden Ap-peptidien synteesin vähentäminen; mikrogliasta riippuvaisen Ap-toksisuuden estäminen; lieventävä hermotulehdus; neuronien regeneraation edistäminen; ja parantaa insuliinin toimintaa.
Lupaavista prekliinisistä tiedoista huolimatta NAD-prekursorien kliinisestä farmakologiasta, fysiologisista vaikutuksista, tehokkuudesta ja turvallisuudesta tehdyt ihmistutkimukset ovat olleet vähäisiä ja niitä rajoittavat useat metodologiset esteet. Ensinnäkin βNMN ja nikotiiniamidiribosidi (NR) myydään ravintolisinä, ja nämä käsikauppatuotteet ovat kärsineet vaihtelevasta valmistuslaadusta. Toiseksi βNMN:n ja NR:n farmakokinetiikasta (PK) ja farmakodynamiikasta (PD) ihmisillä on saatavilla vain vähän tietoa, ja joissakin alkututkimuksissa käytetyt annokset olivat pieniä. Kolmanneksi NAD ja monet muut βNMN:n ja NR:n metaboliitit ovat labiileja ja herkkiä nopealle hajoamiselle ex vivo. Lisäksi määritykset solunsisäisen NAD:n, βNMN:n ja sen metaboliittien mittaamiseksi ovat olleet haastavia. Vaikka NR:n ja βNMN:n on osoitettu ylittävän veri-aivoesteen, heikentävän AD-patologiaa ja parantavan kognitiivisia toimintoja prekliinisissä malleissa, kliinisiä tutkimuksia ei ole suoritettu sen selvittämiseksi, ylittääkö βNMN veri-aivoesteen vai vaikuttaako kohdemekanismit ihmisillä. .
Näiden metodologisten esteiden voittamiseksi olemme karakterisoineet MIB-626:n farmakokinetiikan vaiheen 1 tutkimuksissa, validoineet menetelmät solunsisäisen NAD:n mittaamiseksi ja luoneet menetelmät verenkeräystä varten varmistaaksemme preanalyyttisen stabiilisuuden. Nämä vaiheen 1 tutkimukset ovat osoittaneet, että 1 g MIB-626:ta kahdesti päivässä on turvallinen ja tehokas nostaa merkittävästi verenkierron NAD-tasoja terveillä aikuisilla (alustavat tiedot). Nämä perustavanlaatuiset menetelmät ja kerta- ja usean annoksen farmakokineettiset tutkimukset ovat tasoittaneet tietä ehdotetulle 90 päivän satunnaistetulle tutkimukselle 24 lievää AD-dementiaa sairastavalla osanottajalla sen selvittämiseksi, läpäiseekö MIB-626 veri-aivoesteen, toimiiko oletettu kohdemekanismi ja onko se parantaa ikääntymisen biomarkkereita. Oletamme, että MIB-626:n antaminen ehdotetulla annoksella ylittää veri-aivoesteen ja liittyy aivojen NAD:n lisääntymiseen. Koska sirtuiini-NAD-reitillä on tärkeä rooli ikääntymismekanismien säätelyssä, arvioimme myös, onko MIB-626 tehokkaampi kuin lumelääke parantamaan ikääntymisen biomarkkereita potilailla, joilla on lievä AD-dementia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115-0000
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 55-85-vuotias mies tai nainen (mukaan lukien)
- Täyttää National Institute on Aging-Alzheimer's Associationin (NIA-AA) AD-dementian kliiniset diagnostiset kriteerit
- Sillä on todisteita AD patologisesta prosessista positiivisen amyloidiarvioinnin perusteella aivo-selkäydinnesteellä (CSF) Aβ42
- Kliinisen dementiaarvioinnin (CDR) maailmanlaajuinen pistemäärä on 0,5 tai 1
- Hänellä on Mini-Mental State Exam (MMSE) -pisteet 18–26 (mukaan lukien)
- Sen 15-kohdan Geriatric Depression Scale (GDS) -pistemäärä on < 6
- Muistin heikentynyt suorituskyky alle koulutuksen mukaisen raja-arvon Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) -alaasteikon Looginen muisti II -alaasteikon viivästetty kappaleen palautus (LM-IIa) (≥16 vuotta: ≤8; 8-15 vuotta: ≤ 4; 0–7 vuotta: ≤2)
- Voi ottaa FDA:n hyväksymiä lääkkeitä AD-dementian hoitoon (koliiniesteraasi-inhibiittorit ja/tai memantiini), mutta jos käytät tällaisia lääkkeitä, niiden on oltava stabiileja vähintään 8 viikkoa ennen seulontaa
- Hänellä on riittävä näkö- ja kuulotarkkuus osallistuakseen neuropsykologisiin testeihin ja muihin tutkimusarviointeihin
- Hänellä on käytettävissä informantti (opintokumppani), joka on säännöllisesti yhteydessä osallistujaan ja tuntee hänet hyvin
- Hän haluaa ja pystyy osallistumaan kaikkiin englanninkielisiin arviointeihin
- Pystyy antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen
Poissulkemiskriteerit:
Aineita ei voida ilmoittautua, jos:
- Neurologiset sairaudet: Mikä tahansa muu merkittävä neurologinen sairaus kuin AD, joka voi johtaa kognitiiviseen heikentymiseen, kuten Parkinsonin tauti, verisuonidementia, dementia Lewyn kappaleilla, frontotemporaalinen dementia, Huntingtonin tauti, normaalipaineinen vesipää, kortikobasaalinen oireyhtymä, aivokasvain, kohtaushäiriö, subduraali hematooma (viimeisen vuoden aikana), multippeliskleroosi tai historiallinen merkittävä päävamma (esim. tajunnan menetys vähintään 30 minuutiksi), jota seuraa jatkuva neurologinen vajaatoiminta tai tunnetut aivojen rakenteelliset poikkeavuudet.
- Neurokuvaus: Perustason tai aiemmat magneettikuvaukset (MRI), joissa on todisteita aivokuoren aivohalvauksesta tai verenvuodosta, strategisesti sijaitsevasta lakunaarisesta aivohalvauksesta (esim. vasen talamus) tai vakavasta pienten verisuonten iskeemisestä sairaudesta.
- Alkoholin tai päihteiden käytön häiriö tai riippuvuus (DSM V -kriteerit) viimeisen 2 vuoden aikana.
- Psyykkiset häiriöt: Vakava masennushäiriö (viimeisen vuoden aikana), kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia (DSM V -kriteerit) tai nykyiset vakavat psykoottiset oireet tai käyttäytymisongelmat, jotka voivat häiritä tutkimusmenetelmiä.
- Mikä tahansa merkittävä systeeminen sairaus tai epävakaa lääketieteellinen tila, joka voi hämärtää kognitiivista ikääntymistä tai hermostoa rappeuttavia kehityskulkuja tai vaikuttaa kelvollisiin kognitiivisiin ja itseraportoituihin mittauksiin.
- Poissuljetut lääkkeet: Niasiini tai ravintolisät, jotka sisältävät nikotiiniamidimononukleotidia (NMN) tai nikotiiniamidiribosidia (NR); psykoosilääkkeet, masennuslääkkeet, joilla on antikolinergisiä sivuvaikutuksia. Huuhtoudu pois psykoaktiivisista lääkkeistä vähintään 8 viikkoa ennen seulontaa.
- Antikoagulanttien nykyinen käyttö; merkittävä selkä- tai selkärangan sairaus, joka tekisi lannepunktiosta vaikean tai vaarallisen kliinikon määrittämänä.
- Muut laboratorioarvojen poikkeavuudet: AST tai ALT > 3 kertaa normaalin yläraja; seerumin kreatiniini > 2,0 mg/d; HbA1C > 8,5 %
- Osallistuminen tutkimustutkimukseen lääkkeiden tai biologisten aineiden arvioimiseksi viimeisten 3 kuukauden tai 5 puoliintumisajan aikana sen mukaan kumpi on lyhyempi
- Muut sairaudet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisivat turvallisuuden tai vaikuttaisivat tutkimustulosten pätevyyteen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: MIB-626
Koehenkilöt ottavat joko MIB-626- tai lumetablettia kahdesti päivässä 90 päivän ajan.
Niille, jotka saavat MIB-626:ta, aiomme antaa koehenkilöille 1000 mg lääkettä kahdesti päivässä 90 päivän ajan.
MIB-626 on kahdessa 500 mg:n tabletissa.
|
Osallistujat satunnaistetaan joko saamaan MIB-626:ta tai vastaavaa lumelääkettä.
Ehdotettu interventio - kohdistuu useisiin AD:n patologian vaikuttajiin; MIB-626 parantaa mitokondrioiden toimintaa, bioenergetiikkaa ja insuliiniherkkyyttä, estää A-beetan kertymistä vähentämällä sen synteesiä ja lisäämällä sen puhdistumaa, vähentää hermoston tulehdusta, suojaa hermosoluja ja edistää hermosolujen regeneraatiota ja yhteyksiä prekliinisissä malleissa.
|
|
Placebo Comparator: Placebo-tabletti
Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan joko lumelääkettä tai MIB-626-tabletteja kahdesti päivässä suun kautta.
|
Koehenkilöt satunnaistetaan vastaanottamaan joko lumelääke tai 1000 mg MIB-626 kahdesti päivässä suun kautta.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
muutos MIB-626:n CSF-pitoisuuksissa
Aikaikkuna: 90 päivää
|
muutos MIB-626:n CSF-pitoisuuksissa lähtötilanteessa ja päivänä 90 vakaassa tilassa
|
90 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
muutos MIB-626-metaboliittien, nikotiiniamidin (NAM), NR:n, 2-PY:n ja MeNAM:n CSF-pitoisuuksissa
Aikaikkuna: 90 päivää
|
muutos lähtötasosta päivään 90 MIB-626-metaboliittien NAM, NR, 2-PY ja MeNAM CSF-pitoisuuksissa MIB-626:n metaboliittien NAM, NR, 2-PY ja MeNAM pitoisuudet mitataan CSF:ssä |
90 päivää
|
|
muutos NAD:n runsaudessa aivoissa ultrakorkean kentän 7T-magneettiresonanssispektroskopian avulla
Aikaikkuna: 90 päivää
|
muutos lähtötilanteesta päivään 90 NAD:n runsaudessa aivoissa käyttämällä ultrakorkean kentän 7T-magneettiresonanssispektroskopiaa
|
90 päivää
|
|
muutos NAD-pitoisuuksissa perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa
Aikaikkuna: 90 päivää
|
muutos lähtötasosta päivään 90 NAD-pitoisuuksissa perifeerisen veren mononukleaarisoluissa käyttämällä validoitua LC-MS/MS-määritystä
|
90 päivää
|
|
ikääntymisen biomarkkerien (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa ja virtsan F2-isoprosaani) pitoisuuden muutos suositellaan
Aikaikkuna: 90 päivää
|
muutos lähtötasosta päivään 90 suositeltujen ikääntymisen biomarkkerien (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa ja virtsan F2-isoprosaani) pitoisuudessa
|
90 päivää
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
muutos amyloidin kertymisen (Aβ-42, Aβ-40), hermosolujen/aksonien rappeutumisen (t-tau, p-tau, NFL), synaptisen toiminnan (neurograniini) ja hermotulehduksen (YKL40, GFAP) biomarkkerien CSF-pitoisuuksissa
Aikaikkuna: 90 päivää
|
muutos lähtötasosta päivään 90 amyloidin kertymisen biomarkkerien (Aβ-42, Aβ-40) CSF-pitoisuuksissa.
|
90 päivää
|
|
Muutos amyloidin kertymisen (Aβ-42, Aβ-40), hermosolujen/aksonien rappeutumisen (t-tau, p-tau, NFL), synaptisen toiminnan (neurograniini) ja hermotulehduksen (YKL40, GFAP) biomarkkereissa
Aikaikkuna: 90
|
Muutos lähtötilanteesta päivään 90 amyloidin kertymisen (Aβ-42, Aβ-40), hermosolujen/aksonien rappeutumisen (t-tau, p-tau, NFL), synaptisen toiminnan (neurograniini) ja hermotulehduksen (YKL40, GFAP) biomarkkereissa )
|
90
|
|
Muutos kognitiossa
Aikaikkuna: 90
|
Muutos lähtötilanteesta päivään 90 kognitiossa, arvioituna Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivisen ala-asteikon 13 kohdan versiolla (ADAS-Cog-13)
|
90
|
|
Muutos päivittäisen elämän instrumentaalisissa toimissa (IADL)
Aikaikkuna: 90
|
Muutos perustilanteesta päivään 90 Functional Activities Questionnaire (FAQ) -pisteissä
|
90
|
|
Muutos neuropsykiatrisissa oireissa
Aikaikkuna: 90
|
Muutos lähtötasosta päivään 90 neuropsychiatric Inventory (NPI) -pisteissä ja 15 kohdan GDS-asteikkopisteissä
|
90
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
- Päätutkija: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2021P001366
- MIB-AD (Muu tunniste: Metro International Biotech, LLC)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .