Activateur de sirtuine-NAD dans la maladie d'Alzheimer
Un essai de preuve de concept d'un activateur de sirtuine-NAD dans la maladie d'Alzheimer
Les principaux objectifs sont de :
- Déterminer si le MIB-626, après son administration orale quotidienne, pénètre la barrière hémato-encéphalique chez l'homme en mesurant les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) du MIB-626 et de ses principaux métabolites, le nicotinamide (NAM), NR, 2-PY, et MeNAM au départ et au jour 90 à l'état d'équilibre.
- Évaluer si l'administration orale de MIB-626 engage la voie sirtuine-NAD en déterminant l'abondance de NAD (un substrat SIRT1) dans le cerveau à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique 7T à champ ultra élevé et dans les cellules mononucléaires du sang périphérique à l'aide d'un LC-MS/ Essai MS.
- Déterminer si le MIB-626 altère les biomarqueurs circulants du vieillissement recommandés par les experts en gérosciences (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF et F2-isoprostane urinaire).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La famille des sirtuines des enzymes déacétylases dépendantes de la nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) sont des régulateurs importants du processus de vieillissement et sont à l'origine de nombreux effets bénéfiques de la restriction calorique. Il a été démontré que la régulation à la hausse de la voie sirtuine-NAD en augmentant le NAD intracellulaire par l'administration de précurseurs de NAD, tels que le niacinamide β nicotinamide mononucléotide (βNMN) et le nicotinamide riboside, engage les mécanismes fondamentaux du vieillissement et prévient ou atténue la pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA) dans des modèles précliniques. Contrairement à de nombreux médicaments AD en développement qui ciblent un mécanisme, les précurseurs de NAD peuvent prévenir la pathologie AD par plusieurs mécanismes : en améliorant l'énergétique mitochondriale ; l'induction d'un passage à un traitement non amyloïdogène de la protéine précurseur amyloïde (APP) en raison d'une activité α-sécrétase accrue ; réduire la synthèse de peptides Aβ oligomérisés ; prévenir la toxicité Aβ dépendante de la microglie ; atténuer la neuroinflammation ; favoriser la régénération neuronale; et améliorer l'action de l'insuline.
Malgré les données précliniques prometteuses, les études humaines sur la pharmacologie clinique, les effets physiologiques, l'efficacité et l'innocuité des précurseurs de la NAD ont été peu nombreuses et limitées par plusieurs barrières méthodologiques. Premièrement, le βNMN et le nicotinamide riboside (NR) sont vendus comme compléments alimentaires et ces produits en vente libre ont souffert d'une qualité de fabrication variable. Deuxièmement, les informations disponibles sur la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) du βNMN et du NR chez l'homme sont limitées, et les doses utilisées dans certaines études initiales étaient faibles. Troisièmement, le NAD et de nombreux autres métabolites de βNMN et NR sont labiles et susceptibles de se dégrader rapidement ex vivo. De plus, les tests pour la mesure du NAD intracellulaire, du βNMN et de ses métabolites ont été difficiles. Bien qu'il ait été démontré que NR et βNMN traversent la barrière hémato-encéphalique, atténuent la pathologie de la maladie d'Alzheimer et améliorent la fonction cognitive dans des modèles précliniques, aucun essai clinique n'a été mené pour déterminer si le βNMN traverse la barrière hémato-encéphalique ou engage les mécanismes cibles chez l'homme. .
Pour surmonter ces barrières méthodologiques, nous avons caractérisé la pharmacocinétique du MIB-626 dans des études de phase 1, validé les méthodes de mesure du NAD intracellulaire et établi les procédures de prélèvement sanguin pour assurer la stabilité pré-analytique. Ces études de phase 1 ont montré qu'un régime de 1 g de MIB-626 deux fois par jour est sûr et efficace pour augmenter considérablement les taux de NAD circulant chez les adultes en bonne santé (données préliminaires). Ces méthodes fondamentales et les études pharmacocinétiques à doses uniques et multiples ont ouvert la voie à l'essai randomisé proposé de 90 jours chez 24 participants atteints de démence légère de la maladie d'Alzheimer pour déterminer si le MIB-626 traverse la barrière hémato-encéphalique, engage le mécanisme cible hypothétique et si il améliore les biomarqueurs du vieillissement. Nous émettons l'hypothèse que l'administration de MIB-626 à la dose proposée traversera la barrière hémato-encéphalique et sera associée à une augmentation du NAD cérébral. En raison du rôle important de la voie sirtuine-NAD dans la régulation des mécanismes du vieillissement, nous évaluerons également si le MIB-626 est plus efficace que le placebo pour améliorer les biomarqueurs du vieillissement chez les participants atteints de démence AD légère.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115-0000
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Un homme ou une femme entre 55 et 85 ans (inclus)
- Répond aux critères de diagnostic clinique de la National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) pour la démence de la maladie d'Alzheimer
- Présente des signes de processus pathologique de la MA par une évaluation positive de l'amyloïde avec le liquide céphalo-rachidien (LCR) Aβ42
- A un score global d'évaluation clinique de la démence (CDR) de 0,5 ou 1
- A un score au mini-examen de l'état mental (MMSE) de 18 à 26 (inclus)
- A un score de 15 items sur l'échelle de dépression gériatrique (GDS) < 6
- Performances de mémoire altérées en dessous du score seuil ajusté pour l'éducation sur la sous-échelle de rappel de paragraphe retardé de la sous-échelle de mémoire logique II (LM-IIa) de l'échelle de mémoire de Wechsler révisée (WMS-R) (≥16 ans : ≤8 ; 8-15 ans : ≤ 4 ; 0-7 ans : ≤2)
- Peut prendre des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de la démence AD (inhibiteurs de la cholinestérase et/ou mémantine), mais si vous prenez de tels médicaments, ils doivent être stables pendant au moins 8 semaines avant le dépistage
- A une acuité visuelle et auditive adéquate pour participer à des tests neuropsychologiques et à d'autres évaluations d'études
- A la disponibilité d'un informateur (partenaire d'étude) qui a des contacts réguliers avec le participant et le connaît bien
- Est disposé et capable de participer à toutes les évaluations en anglais
- Est capable de fournir un consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
Les sujets ne peuvent pas être inscrits si :
- Maladies neurologiques : toute maladie neurologique importante autre que la maladie d'Alzheimer pouvant entraîner des troubles cognitifs, telle que la maladie de Parkinson, la démence vasculaire, la démence à corps de Lewy, la démence frontotemporale, la maladie de Huntington, l'hydrocéphalie à pression normale, le syndrome corticobasal, la tumeur cérébrale, les troubles épileptiques, hématome (au cours de la dernière année), sclérose en plaques ou antécédents de traumatisme crânien important (par ex. perte de conscience pendant 30 minutes ou plus) suivie de déficits neurologiques persistants ou d'anomalies cérébrales structurelles connues.
- Neuroimagerie : imagerie par résonance magnétique (IRM) de base ou antérieure avec des signes d'AVC ou d'hémorragie corticale, d'AVC lacunaire stratégiquement localisé (par exemple : thalamus gauche) ou d'ischémie grave des petits vaisseaux.
- Antécédents de trouble lié à l'usage d'alcool ou de substances ou de dépendance (critères DSM V) au cours des 2 dernières années.
- Trouble psychiatrique : trouble dépressif majeur (au cours de la dernière année), trouble bipolaire, schizophrénie (critères du DSM V), ou symptômes psychotiques majeurs actuels ou problèmes de comportement susceptibles d'interférer avec les procédures d'étude.
- Toute maladie systémique importante ou condition médicale instable, qui pourrait obscurcir le vieillissement cognitif ou les trajectoires neurodégénératives ou affecter les mesures cognitives et d'auto-évaluation valides.
- Médicaments exclus : Niacine ou compléments alimentaires contenant du nicotinamide mononucléotide (NMN) ou du nicotinamide riboside (NR) ; médicaments antipsychotiques, médicaments antidépresseurs avec des effets secondaires anticholinergiques. Sevrage des médicaments psychoactifs pendant au moins 8 semaines avant le dépistage.
- Utilisation actuelle d'anticoagulants ; une maladie grave du dos ou de la colonne vertébrale qui rendrait une ponction lombaire difficile ou dangereuse, tel que déterminé par un clinicien.
- Autres anomalies de laboratoire : A AST ou ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale ; créatinine sérique > 2,0 mg/j ; HbA1C > 8,5 %
- Participation à un essai expérimental pour évaluer des produits pharmaceutiques ou biologiques au cours des 3 derniers mois ou 5 demi-vies, selon la plus courte
- Autres conditions médicales qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité ou auraient un impact sur la validité des résultats de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: MIB-626
Les sujets prendront soit le MIB-626, soit un comprimé placebo deux fois par jour pendant 90 jours.
Pour ceux qui reçoivent le MIB-626, nous prévoyons de donner aux sujets 1000 mg du médicament, deux fois par jour pendant 90 jours.
MIB-626 sera dans deux comprimés de 500 mg.
|
Les participants seront randomisés pour recevoir le MIB-626 ou un placebo correspondant.
L'intervention proposée - cible plusieurs contributeurs à la pathologie de la MA ; Le MIB-626 améliore la fonction mitochondriale, la bioénergétique et la sensibilité à l'insuline, inhibe l'accumulation de A bêta en réduisant sa synthèse et en augmentant sa clairance, réduit la neuroinflammation, exerce des effets protecteurs neuronaux et favorise la régénération et la connectivité neuronales dans les modèles précliniques.
|
|
Comparateur placebo: Comprimé placebo
Les sujets seront randomisés pour recevoir le placebo ou les comprimés MIB-626 deux fois par jour par voie orale.
|
Les sujets seront randomisés pour recevoir le placebo ou 1000 mg MIB-626 deux fois par jour par jour.
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
modification des concentrations de MIB-626 dans le LCR
Délai: 90 jours
|
modification des concentrations de MIB-626 dans le LCR au départ et au jour 90 à l'état d'équilibre
|
90 jours
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
modification des concentrations dans le LCR des métabolites MIB-626, du nicotinamide (NAM), du NR, du 2-PY et du MeNAM
Délai: 90 jours
|
changement de la ligne de base au jour 90 des concentrations dans le LCR des métabolites MIB-626 NAM, NR, 2-PY et MeNAM Les concentrations des métabolites NAM, NR, 2-PY et MeNAM du MIB-626 seront mesurées dans le LCR |
90 jours
|
|
modification de l'abondance de NAD dans le cerveau à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique 7T à champ ultra élevé
Délai: 90 jours
|
changement de la ligne de base au jour 90 de l'abondance de NAD dans le cerveau à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique 7T à champ ultra élevé
|
90 jours
|
|
modification des concentrations de NAD dans les cellules mononucléaires du sang périphérique
Délai: 90 jours
|
changement de la ligne de base au jour 90 des concentrations de NAD dans les cellules mononucléaires du sang périphérique à l'aide d'un test LC-MS/MS validé
|
90 jours
|
|
modification de la concentration des biomarqueurs du vieillissement recommandés (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alpha, et F2-isoprostane urinaire)
Délai: 90 jours
|
changement de la ligne de base au jour 90 de la concentration des biomarqueurs du vieillissement recommandés (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alpha et F2-isoprostane urinaire)
|
90 jours
|
Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
modification des concentrations dans le LCR des biomarqueurs du dépôt amyloïde (Aβ-42, Aβ-40), de la dégénérescence neuronale/axonale (t-tau, p-tau, NFL), de la fonction synaptique (neurogranine) et de la neuroinflammation (YKL40, GFAP)
Délai: 90 jours
|
changement de la ligne de base au jour 90 des concentrations dans le LCR des biomarqueurs du dépôt amyloïde (Aβ-42, Aβ-40).
|
90 jours
|
|
Modification des biomarqueurs circulants du dépôt amyloïde (Aβ-42, Aβ-40), de la dégénérescence neuronale/axonale (t-tau, p-tau, NFL), de la fonction synaptique (neurogranine) et de la neuroinflammation (YKL40, GFAP)
Délai: 90
|
Changement entre le départ et le jour 90 des biomarqueurs circulants du dépôt amyloïde (Aβ-42, Aβ-40), de la dégénérescence neuronale/axonale (t-tau, p-tau, NFL), de la fonction synaptique (neurogranine) et de la neuroinflammation (YKL40, GFAP )
|
90
|
|
Changement de cognition
Délai: 90
|
Changement de la ligne de base au jour 90 dans la cognition, évalué à l'aide de la version à 13 éléments de la sous-échelle cognitive de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer (ADAS-Cog-13)
|
90
|
|
Modification des activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL)
Délai: 90
|
Changement de la ligne de base au jour 90 dans le score du questionnaire sur les activités fonctionnelles (FAQ)
|
90
|
|
Modification des symptômes neuropsychiatriques
Délai: 90
|
Changement entre le départ et le jour 90 du score de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI) et du score de l'échelle GDS à 15 éléments
|
90
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
- Chercheur principal: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2021P001366
- MIB-AD (Autre identifiant: Metro International Biotech, LLC)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .