Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Sirtuin-NAD Aktivator ved Alzheimers sygdom

9. maj 2023 opdateret af: Shalendar Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital

Et Proof of Concept-forsøg med en Sirtuin-NAD-aktivator ved Alzheimers sygdom

De primære mål er at:

  1. For at bestemme, om MIB-626 efter dets daglige orale administration trænger ind i blod-hjerne-barrieren hos mennesker ved at måle cerebrospinalvæskekoncentrationerne (CSF) af MIB-626 og dets nøglemetabolitter, nikotinamid (NAM), NR, 2-PY, og MeNAM ved baseline og på dag 90 ved steady state.
  2. For at evaluere, om oral MIB-626-administration engagerer sirtuin-NAD-vejen ved at bestemme mængden af ​​NAD (et SIRT1-substrat) i hjernen ved hjælp af ultrahøjfelt 7T magnetisk resonansspektroskopi og i perifere blodmononukleære celler ved hjælp af en valideret LC-MS/ MS-assay.
  3. For at bestemme, om MIB-626 ændrer de cirkulerende biomarkører for aldring, som gerovidenskabseksperterne har anbefalet (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF og urin F2-isoprostan).

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Sirtuin-familien af ​​nikotinamid-adenindinukleotid (NAD)-afhængige deacetylase-enzymer er vigtige regulatorer af ældningsprocessen og medierer mange af de gavnlige virkninger af kaloriebegrænsning. Opreguleringen af ​​sirtuin-NAD-vejen ved at øge intracellulær NAD gennem administration af NAD-prækursorer, såsom niacinamid-β-nikotinamidmononukleotid (βNMN) og nikotinamidribosid, har vist sig at engagere sig i fundamentale mekanismer for aldring og forebygge eller dæmpe Alzheimers sygdom (AD) patologi i prækliniske modeller. I modsætning til mange AD-lægemidler under udvikling, der retter sig mod én mekanisme, kan NAD-prækursorer forhindre AD-patologi ved hjælp af flere mekanismer: ved at forbedre mitokondriel energi; inducering af et skift til ikke-amyloidogen behandling af amyloid precursorprotein (APP) på grund af øget a-sekretaseaktivitet; reduktion af syntesen af ​​oligomeriserede Ap-peptider; forebyggelse af mikroglia-afhængig Ap-toksicitet; dæmpende neuroinflammation; fremme neuronal regenerering; og forbedre insulinvirkningen.

På trods af de lovende prækliniske data har de humane undersøgelser af den kliniske farmakologi, fysiologiske virkninger, effektivitet og sikkerhed af NAD-prækursorer været få og begrænset af adskillige metodologiske barrierer. For det første sælges βNMN og nikotinamid ribosid (NR) som kosttilskud, og disse håndkøbsprodukter har lidt under varierende fremstillingskvalitet. For det andet er der kun begrænset information tilgængelig om farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) af βNMN og NR hos mennesker, og de anvendte doser i nogle indledende undersøgelser var lave. For det tredje er NAD og mange andre metabolitter af βNMN og NR labile og modtagelige for hurtig nedbrydning ex vivo. Desuden har assays til måling af intracellulær NAD, βNMN og dets metabolitter været udfordrende. Selvom NR og βNMN har vist sig at krydse blod-hjerne-barrieren, dæmpe AD-patologi og forbedre kognitiv funktion i prækliniske modeller, er der ikke udført kliniske forsøg for at bestemme, om βNMN krydser blod-hjerne-barrieren eller engagerer målmekanismerne hos mennesker .

For at overvinde disse metodiske barrierer har vi karakteriseret farmakokinetikken af ​​MIB-626 i fase 1-studier, valideret metoderne til måling af intracellulær NAD og etableret procedurerne for blodopsamling for at sikre præanalytisk stabilitet. Disse fase 1-studier har vist, at et regime på 1 g MIB-626 to gange dagligt er sikkert og effektivt til væsentligt at hæve cirkulerende NAD-niveauer hos raske voksne (foreløbige data). Disse grundlæggende metoder og farmakokinetiske undersøgelser med enkelt- og flerdosis har banet vejen for det foreslåede 90-dages randomiserede forsøg med 24 deltagere med mild AD demens for at afgøre, om MIB-626 krydser blod-hjerne-barrieren, aktiverer den hypotese-målmekanisme, og om det forbedrer biomarkørerne for aldring. Vi antager, at MIB-626-administration ved den foreslåede dosis vil krydse blod-hjerne-barrieren og være forbundet med en stigning i hjerne-NAD. På grund af den vigtige rolle, som sirtuin-NAD-vejen spiller i reguleringen af ​​aldringsmekanismerne, vil vi også vurdere, om MIB-626 er mere effektiv end placebo til at forbedre biomarkører for aldring hos deltagere med mild AD-demens.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Forventet)

50

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115-0000
        • Rekruttering
        • Brigham and Women's Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

53 år til 83 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. En mand eller en kvinde mellem 55 og 85 år (inklusive)
  2. Opfylder National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) kliniske diagnostiske kriterier for AD demens
  3. Har tegn på AD patologisk proces ved en positiv amyloidvurdering med cerebrospinalvæske (CSF) Aβ42
  4. Har en Clinical Demens Rating (CDR) global score på 0,5 eller 1
  5. Har en Mini-Mental State Exam (MMSE) score på 18 til 26 (inklusive)
  6. Har en 15-elements Geriatric Depression Scale (GDS) score på < 6
  7. Nedsat hukommelsesydelse under uddannelsesjusteret cut-off-score på Logical Memory II-underskalaen forsinket afsnitsgenkaldelse (LM-IIa) af Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) (≥16 år: ≤8; 8-15 år: ≤ 4; 0-7 år: ≤2)
  8. Kan tage Food and Drug Administration (FDA) godkendte lægemidler til behandling af AD demens (cholinesterasehæmmere og/eller memantin), men hvis man tager sådan medicin, skal de være stabile i mindst 8 uger før screening
  9. Har tilstrækkelig syns- og hørestyrke til at deltage i neuropsykologiske tests og andre undersøgelsesvurderinger
  10. Har en informant (studiepartner) til rådighed, som har regelmæssig kontakt med deltageren og kender ham/hende godt
  11. Er villig og i stand til at deltage i alle vurderinger på engelsk
  12. Er i stand til at give skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

Emner kan ikke tilmeldes, hvis:

  1. Neurologiske sygdomme: Enhver væsentlig neurologisk sygdom bortset fra AD, der kan føre til kognitiv svækkelse, såsom Parkinsons sygdom, vaskulær demens, demens med Lewy-legemer, frontotemporal demens, Huntingtons sygdom, normalt tryk hydrocephalus, corticobasal syndrom, hjernetumor, krampeanfald, subdural hæmatom (inden for det sidste 1 år), multipel sklerose eller historie med betydelige hovedtraumer (f.eks. tab af bevidsthed i 30 minutter eller mere) efterfulgt af vedvarende neurologiske mangler eller kendte strukturelle hjerneabnormiteter.
  2. Neuroimaging: Baseline eller tidligere magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger med tegn på kortikalt slagtilfælde eller blødning, strategisk lokaliseret lakunart slagtilfælde (f.eks. venstre thalamus) eller alvorlig iskæmisk sygdom i små kar.
  3. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrugsforstyrrelser eller afhængighed (DSM V-kriterier) inden for de sidste 2 år.
  4. Psykiatrisk lidelse: Større depressiv lidelse (inden for det sidste 1 år), bipolar lidelse, skizofreni (DSM V-kriterier) eller aktuelle alvorlige psykotiske symptomer eller adfærdsproblemer, der kan forstyrre undersøgelsesprocedurer.
  5. Enhver betydelig systemisk sygdom eller ustabil medicinsk tilstand, som kan forsløre kognitiv aldring eller neurodegenerative baner eller påvirke gyldige kognitive og selvrapporterende målinger.
  6. Udelukket medicin: Niacin eller kosttilskud indeholdende nikotinamidmononukleotid (NMN) eller nikotinamidribosid (NR); antipsykotisk medicin, antidepressiv medicin med antikolinerge bivirkninger. Udvaskning fra psykoaktive lægemidler i mindst 8 uger før screening.
  7. Nuværende brug af antikoagulantia; betydelig ryg- eller rygsøjlesygdom, der ville gøre en lumbalpunktur vanskelig eller usikker som bestemt af en kliniker.
  8. Andre laboratorieabnormiteter: Har ASAT eller ALAT > 3 gange den øvre normalgrænse; serumkreatinin > 2,0 mg/d; HbA1C > 8,5 %
  9. Deltagelse i et afprøvningsforsøg for at evaluere lægemidler eller biologiske lægemidler inden for de seneste 3 måneder eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest
  10. Andre medicinske tilstande, som efter investigatorens mening ville bringe sikkerheden i fare eller påvirke validiteten af ​​undersøgelsesresultaterne.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Firedobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: MIB-626
Forsøgspersoner vil enten tage MIB-626 eller placebotablet to gange dagligt i 90 dage. For dem, der modtager MIB-626, planlægger vi at give forsøgspersoner 1000 mg af lægemidlet, to gange om dagen i 90 dage. MIB-626 vil være i to 500 mg tabletter.
Medicin: MIB-626
Deltagerne vil blive randomiseret til enten at modtage MIB-626 eller matchende placebo. Den foreslåede intervention - retter sig mod flere bidragydere til patologien af ​​AD; MIB-626 forbedrer mitokondriel funktion, bioenergetik og insulinfølsomhed, hæmmer A-beta-akkumulering ved at reducere dets syntese og øge dets clearance, reducerer neuroinflammation, udøver neuronale beskyttende virkninger og fremmer neuronal regenerering og tilslutning i prækliniske modeller.
Placebo komparator: Placebo tablet
Forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage enten placebo- eller MIB-626-tabletter to gange dagligt oralt.
Medicin: Placebo
Forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage enten placebo eller 500 mg MIB-626 to gange dagligt oralt.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
ændring i CSF-koncentrationer af MIB-626
Tidsramme: 90 dage
ændring i CSF-koncentrationer af MIB-626 ved baseline og på dag 90 ved steady state
90 dage

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
ændring i CSF-koncentrationer af MIB-626-metabolitter, nikotinamid (NAM), NR, 2-PY og MeNAM
Tidsramme: 90 dage

ændring fra baseline til dag 90 i CSF-koncentrationer af MIB-626-metabolitter NAM, NR, 2-PY og MeNAM

Koncentrationerne af MIB-626's metabolitter NAM, NR, 2-PY og MeNAM vil blive målt i CSF
90 dage
ændring i forekomsten af ​​NAD i hjernen ved hjælp af ultrahøjfelt 7T magnetisk resonansspektroskopi
Tidsramme: 90 dage
ændring fra baseline til dag 90 i forekomsten af ​​NAD i hjernen ved hjælp af ultrahøjfelt 7T magnetisk resonansspektroskopi
90 dage
ændring i NAD-koncentrationer i perifere mononukleære blodceller
Tidsramme: 90 dage
ændring fra baseline til dag 90 i NAD-koncentrationer i perifere mononukleære blodceller ved hjælp af valideret LC-MS/MS-assay
90 dage
ændring i koncentrationen af ​​biomarkører for aldring anbefalet (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa og urin F2-isoprostan)
Tidsramme: 90 dage
ændring fra baseline til dag 90 i den anbefalede koncentration af biomarkører for aldring (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa og urin F2-isoprostan)
90 dage

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
ændring i CSF-koncentrationer af biomarkører for amyloidaflejring (Aβ-42, Aβ-40), neuronal/axonal degeneration (t-tau, p-tau, NFL), synaptisk funktion (neurogranin) og neuroinflammation (YKL40, GFAP)
Tidsramme: 90 dage
ændring fra baseline til dag 90 i CSF-koncentrationer af biomarkører for amyloidaflejring (Aβ-42, Aβ-40).
90 dage
Ændring i cirkulerende biomarkører for amyloidaflejring (Aβ-42, Aβ-40), neuronal/aksonal degeneration (t-tau, p-tau, NFL), synaptisk funktion (neurogranin) og neuroinflammation (YKL40, GFAP)
Tidsramme: 90
Ændring fra baseline til dag 90 i cirkulerende biomarkører for amyloidaflejring (Aβ-42, Aβ-40), neuronal/aksonal degeneration (t-tau, p-tau, NFL), synaptisk funktion (neurogranin) og neuroinflammation (YKL40, GFAP )
90
Ændring i kognition
Tidsramme: 90
Ændring fra baseline til dag 90 i kognition, vurderet ved hjælp af Alzheimers Disease Assessment Scale kognitiv underskala 13-element version (ADAS-Cog-13)
90
Ændring i instrumentelle aktiviteter i dagligdagen (IADL)
Tidsramme: 90
Skift fra baseline til dag 90 i Functional Activities Questionnaire (FAQ) score
90
Ændring i neuropsykiatriske symptomer
Tidsramme: 90
Ændring fra baseline til dag 90 i Neuropsychiatric Inventory (NPI)-score og 15-element GDS-skala-score
90

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Brigham and Women's Hospital

Efterforskere

  • Studieleder: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
  • Ledende efterforsker: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

1. december 2021

Primær færdiggørelse (Forventet)

30. april 2024

Studieafslutning (Forventet)

1. december 2024

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

27. juli 2021

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

3. september 2021

Først opslået (Faktiske)

10. september 2021

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

10. maj 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

9. maj 2023

Sidst verificeret

1. maj 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 2021P001366
  • MIB-AD (Anden identifikator: Metro International Biotech, LLC)

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med MIB-626

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Spain

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner