阿尔茨海默病中的 Sirtuin-NAD 激活剂
Sirtuin-NAD 激活剂在阿尔茨海默病中的概念验证试验
主要目标是：
- 通过测量 MIB-626 及其主要代谢物烟酰胺 (NAM)、NR、2-PY 的脑脊液 (CSF) 浓度，确定 MIB-626 在每日口服给药后是否穿透人体血脑屏障，和 MeNAM 在基线和第 90 天处于稳定状态。
- 通过使用超高场 7T 磁共振波谱确定脑中 NAD（一种 SIRT1 底物）的丰度以及使用经过验证的 LC-MS/ 确定外周血单核细胞中的 NAD（一种 SIRT1 底物）丰度，评估口服 MIB-626 给药是否参与 sirtuin-NAD 通路质谱测定。
- 确定 MIB-626 是否会改变衰老科学专家推荐的循环衰老生物标志物（HbA1C、IGF1、T3、IL6、TNF 和尿 F2-异前列腺素）。
研究概览
详细说明
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 依赖性脱乙酰酶的 sirtuin 家族是衰老过程的重要调节剂，并介导热量限制的许多有益作用。 通过施用 NAD 前体（例如烟酰胺 β 烟酰胺单核苷酸 (βNMN) 和烟酰胺核苷）增加细胞内 NAD 来上调 sirtuin-NAD 通路，已被证明与衰老的基本机制有关，并可预防或减轻阿尔茨海默氏病 (AD) 的病理学在临床前模型中。 与许多正在开发的针对一种机制的 AD 药物相比，NAD 前体可以通过多种机制预防 AD 病理：通过改善线粒体能量学；由于 α-分泌酶活性增加，诱导淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 向非淀粉样蛋白生成过程转变；减少寡聚 Aβ 肽的合成；预防小胶质细胞依赖性 Aβ 毒性；减轻神经炎症；促进神经元再生；并改善胰岛素作用。
尽管临床前数据很有希望，但对 NAD 前体的临床药理学、生理效应、功效和安全性的人体研究很少，并且受到一些方法学障碍的限制。 首先，βNMN 和烟酰胺核苷 (NR) 作为膳食补充剂出售，这些非处方产品的制造质量参差不齐。 其次，关于 βNMN 和 NR 在人体中的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 的可用信息有限，并且一些初始研究中使用的剂量较低。 第三，NAD 和 βNMN 和 NR 的许多其他代谢物不稳定，容易在体外快速降解。 此外，用于测量细胞内 NAD、βNMN 及其代谢物的测定一直具有挑战性。 尽管 NR 和 βNMN 在临床前模型中已被证明可以穿过血脑屏障、减轻 AD 病理并改善认知功能，但尚未进行临床试验来确定 βNMN 是否穿过血脑屏障或参与人体的靶机制.
为了克服这些方法学障碍，我们在 1 期研究中表征了 MIB-626 的药代动力学，验证了测量细胞内 NAD+ 的方法，并建立了血液采集程序以确保分析前的稳定性。 这些 1 期研究表明，每天两次 1 克 MIB-626 的方案可安全有效地显着提高健康成人的循环 NAD+ 水平（初步数据）。 这些基础方法和单剂量和多剂量药代动力学研究为拟议的 90 天随机试验铺平了道路，该试验在 24 名轻度 AD 痴呆参与者中进行，以确定 MIB-626 是否穿过血脑屏障，参与假设的目标机制，以及是否它改善了衰老的生物标志物。 我们假设以建议剂量施用 MIB-626 会穿过血脑屏障并与脑 NAD+ 增加有关。 由于 sirtuin-NAD 通路在调节衰老机制中的重要作用，我们还将评估 MIB-626 在改善轻度 AD 痴呆参与者的衰老生物标志物方面是否比安慰剂更有效。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115-0000
- Brigham and Women's Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 55岁至85岁（含）的男性或女性
- 符合国家老年痴呆症协会 (NIA-AA) AD 痴呆临床诊断标准
- 通过用脑脊液 (CSF) Aβ42 进行阳性淀粉样蛋白评估，有 AD 病理过程的证据
- 临床痴呆评分 (CDR) 总体评分为 0.5 或 1
- 迷你精神状态测试 (MMSE) 得分为 18 至 26（含）
- 15 项老年抑郁量表 (GDS) 得分 < 6
- Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) 的 Logical Memory II 分量表延迟段落回忆 (LM-IIa) 的教育调整截止分数以下的记忆力表现受损（≥16 岁：≤8；8-15 岁：≤ 4；0-7岁：≤2)
- 可以服用食品和药物管理局 (FDA) 批准的治疗 AD 痴呆的药物（胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚），但如果服用此类药物，则必须在筛选前稳定至少 8 周
- 具有足够的视觉和听觉敏锐度来参与神经心理学测试和其他研究评估
- 是否有线人（研究伙伴）与参与者定期联系并了解他/她
- 愿意并能够以英语参加所有评估
- 能够提供书面知情同意
排除标准：
如果出现以下情况，则可能无法注册受试者：
- 神经系统疾病：除 AD 外任何可导致认知障碍的重大神经系统疾病，例如帕金森病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈病、正常压力脑积水、皮质基底节综合征、脑肿瘤、癫痫发作、硬膜下血肿（过去 1 年内）、多发性硬化症或严重头部外伤史（例如 失去知觉 30 分钟或更长时间），然后是持续的神经功能缺损或已知的脑结构异常。
- 神经影像学：基线或之前的磁共振成像 (MRI) 扫描有皮质中风或出血、位置重要的腔隙性中风（例如：左丘脑）或严重小血管缺血性疾病的证据。
- 过去 2 年内有酒精或物质使用障碍或依赖史（DSM V 标准）。
- 精神障碍：重度抑郁症（过去 1 年内）、双相情感障碍、精神分裂症（DSM V 标准），或可能干扰研究程序的当前主要精神病症状或行为问题。
- 任何可能混淆认知老化或神经退行性轨迹或影响有效认知和自我报告测量的重大全身性疾病或不稳定的医疗状况。
- 排除的药物：烟酸或含有烟酰胺单核苷酸 (NMN) 或烟酰胺核苷 (NR) 的膳食补充剂；抗精神病药物、具有抗胆碱能副作用的抗抑郁药物。 筛查前至少 8 周停止服用精神活性药物。
- 当前使用抗凝剂；根据临床医生的判断，严重的背部或脊柱疾病会使腰椎穿刺变得困难或不安全。
- 其他实验室异常： AST 或 ALT > 正常上限的 3 倍；血清肌酐 > 2.0 毫克/天；糖化血红蛋白 > 8.5%
- 在过去 3 个月或 5 个半衰期（以较短者为准）内参与评估药物或生物制品的研究性试验
- 研究者认为会危及安全性或影响研究结果有效性的其他医疗状况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：MIB-626
受试者将每天两次服用 MIB-626 或安慰剂片剂，持续 90 天。
对于那些接受 MIB-626 的人，我们计划给受试者 1000 毫克的药物，每天两次，持续 90 天。
MIB-626 将分为两片 500 毫克片剂。
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参与者将被随机分配接受 MIB-626 或匹配的安慰剂。
拟议的干预措施——针对 AD 病理的多个因素； MIB-626 改善线粒体功能、生物能量学和胰岛素敏感性，通过减少其合成和增加其清除来抑制 A β 积累，减少神经炎症，发挥神经元保护作用，并促进临床前模型中的神经元再生和连接。
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安慰剂比较：安慰剂片剂
受试者将随机接受每天两次口服安慰剂或 MIB-626 药片。
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受试者将随机分配安慰剂或1000毫克MIB-626，每天口服两次。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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MIB-626 的 CSF 浓度变化
大体时间：90天
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基线和第 90 天稳定状态下 MIB-626 的 CSF 浓度变化
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90天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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MIB-626 代谢物、烟酰胺 (NAM)、NR、2-PY 和 MeNAM 的 CSF 浓度变化
大体时间：90天
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MIB-626 代谢物 NAM、NR、2-PY 和 MeNAM 的 CSF 浓度从基线到第 90 天的变化 MIB-626 的代谢物 NAM、NR、2-PY 和 MeNAM 的浓度将在 CSF 中测量 |
90天
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使用超高场 7T 磁共振波谱改变大脑中 NAD 的丰度
大体时间：90天
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使用超高场 7T 磁共振波谱分析大脑中 NAD 丰度从基线到第 90 天的变化
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90天
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外周血单核细胞中NAD浓度的变化
大体时间：90天
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使用经过验证的 LC-MS/MS 测定，外周血单核细胞中 NAD+ 浓度从基线到第 90 天的变化
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90天
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推荐的衰老生物标志物浓度变化（HbA1C、IGF1、T3、IL6、TNF-α 和尿 F2-异前列腺素）
大体时间：90天
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推荐的衰老生物标志物浓度从基线到第 90 天的变化（HbA1C、IGF1、T3、IL6、TNF-α 和尿 F2-异前列腺素）
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90天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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淀粉样蛋白沉积（Aβ-42、Aβ-40）、神经元/轴突变性（t-tau、p-tau、NFL）、突触功能（神经粒素）和神经炎症（YKL40、GFAP）的生物标志物 CSF 浓度变化
大体时间：90天
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淀粉样蛋白沉积生物标志物（Aβ-42、Aβ-40）的 CSF 浓度从基线到第 90 天的变化。
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90天
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淀粉样蛋白沉积（Aβ-42、Aβ-40）、神经元/轴突变性（t-tau、p-tau、NFL）、突触功能（神经粒素）和神经炎症（YKL40、GFAP）的循环生物标志物的变化
大体时间：90后
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淀粉样蛋白沉积（Aβ-42、Aβ-40）、神经元/轴突变性（t-tau、p-tau、NFL）、突触功能（神经粒素）和神经炎症（YKL40、GFAP）的循环生物标志物从基线到第 90 天的变化)
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90后
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认知改变
大体时间：90后
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从基线到第 90 天的认知变化，使用阿尔茨海默病评估量表认知分量表 13 项版本 (ADAS-Cog-13) 进行评估
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90后
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工具性日常生活活动 (IADL) 的变化
大体时间：90后
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功能活动问卷 (FAQ) 评分从基线到第 90 天的变化
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90后
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神经精神症状的变化
大体时间：90后
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神经精神量表 (NPI) 评分和 15 项 GDS 量表评分从基线到第 90 天的变化
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90后
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Neha K Rupeja, MS、Brigham and Women's Hospital
- 首席研究员：Shalender Bhasin, MD、Brigham and Women's Hospital
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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