Aktywator sirtuiny-NAD w chorobie Alzheimera
Próba weryfikacji koncepcji aktywatora sirtuiny-NAD w chorobie Alzheimera
Głównymi celami są:
- Aby określić, czy MIB-626, po codziennym podaniu doustnym, przenika przez barierę krew-mózg u ludzi, mierząc stężenie MIB-626 i jego kluczowych metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), nikotynamid (NAM), NR, 2-PY, i MeNAM na początku badania oraz w dniu 90 w stanie stacjonarnym.
- Aby ocenić, czy doustne podanie MIB-626 angażuje szlak sirtuina-NAD poprzez określenie obfitości NAD (substratu SIRT1) w mózgu za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego 7T w ultrawysokim polu oraz w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej za pomocą zwalidowanej LC-MS/ test stwardnienia rozsianego.
- Aby ustalić, czy MIB-626 zmienia krążące biomarkery starzenia, które zalecają eksperci z gerologii (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF i F2-izoprostan w moczu).
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Rodzina sirtuinowych enzymów deacetylazy zależnych od dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD) jest ważnym regulatorem procesu starzenia i pośredniczy w wielu korzystnych efektach ograniczenia kalorycznego. Wykazano, że regulacja w górę szlaku sirtuina-NAD poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego NAD poprzez podawanie prekursorów NAD, takich jak niacynamid β-mononukleotyd nikotynamidu (βNMN) i rybozyd nikotynamidu, angażuje podstawowe mechanizmy starzenia i zapobiega lub łagodzi patologię choroby Alzheimera (AD) w modelach przedklinicznych. W przeciwieństwie do wielu opracowywanych leków AD, które są ukierunkowane na jeden mechanizm, prekursory NAD mogą zapobiegać patologii AD za pomocą wielu mechanizmów: poprzez poprawę energetyki mitochondriów; wywołanie przejścia na nieamyloidogenną obróbkę białka prekursorowego amyloidu (APP) z powodu zwiększonej aktywności α-sekretazy; zmniejszanie syntezy oligomeryzowanych peptydów Aβ; zapobieganie toksyczności Aβ zależnej od mikrogleju; łagodzenie zapalenia nerwów; promowanie regeneracji neuronów; i poprawiające działanie insuliny.
Pomimo obiecujących danych przedklinicznych, badania farmakologii klinicznej, efektów fizjologicznych, skuteczności i bezpieczeństwa prekursorów NAD na ludziach były nieliczne i ograniczone kilkoma barierami metodologicznymi. Po pierwsze, βNMN i rybozyd nikotynamidu (NR) są sprzedawane jako suplementy diety, a te produkty dostępne bez recepty mają zmienną jakość produkcji. Po drugie, dostępne są tylko ograniczone informacje na temat farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) βNMN i NR u ludzi, a dawki stosowane w niektórych początkowych badaniach były niskie. Po trzecie, NAD i wiele innych metabolitów βNMN i NR jest nietrwałych i podatnych na szybką degradację ex vivo. Ponadto testy do pomiaru wewnątrzkomórkowego NAD, βNMN i jego metabolitów były trudne. Chociaż wykazano, że NR i βNMN przekraczają barierę krew-mózg, łagodzą patologię AD i poprawiają funkcje poznawcze w modelach przedklinicznych, nie przeprowadzono badań klinicznych w celu ustalenia, czy βNMN przekracza barierę krew-mózg lub angażuje docelowe mechanizmy u ludzi .
Aby pokonać te bariery metodologiczne, scharakteryzowaliśmy farmakokinetykę MIB-626 w badaniach fazy 1, zweryfikowaliśmy metody pomiaru wewnątrzkomórkowego NAD i ustaliliśmy procedury pobierania krwi, aby zapewnić stabilność przedanalityczną. Te badania fazy 1 wykazały, że schemat 1 g MIB-626 dwa razy dziennie jest bezpieczny i skuteczny w znacznym podnoszeniu poziomów krążących NAD u zdrowych dorosłych (dane wstępne). Te fundamentalne metody oraz badania farmakokinetyczne z pojedynczą i wielokrotną dawką utorowały drogę do proponowanego 90-dniowego randomizowanego badania z udziałem 24 uczestników łagodnej demencji AD w celu ustalenia, czy MIB-626 przekracza barierę krew-mózg, angażuje hipotetyczny mechanizm docelowy i czy poprawia biomarkery starzenia. Stawiamy hipotezę, że podawanie MIB-626 w proponowanej dawce przekroczy barierę krew-mózg i będzie związane ze wzrostem NAD w mózgu. Ze względu na ważną rolę szlaku sirtuina-NAD w regulacji mechanizmów starzenia, ocenimy również, czy MIB-626 jest skuteczniejszy niż placebo w poprawie biomarkerów starzenia się u uczestników z łagodnym otępieniem spowodowanym chA.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02115-0000
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Mężczyzna lub kobieta w wieku od 55 do 85 lat (włącznie)
- Spełnia kliniczne kryteria diagnostyczne otępienia związanego z chorobą Alzheimera National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA)
- Ma dowody na patologiczny proces AD w postaci pozytywnej oceny amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) Aβ42
- Ma globalny wynik oceny klinicznej demencji (CDR) wynoszący 0,5 lub 1
- Ma wynik Mini-Mental State Exam (MMSE) od 18 do 26 (włącznie)
- Ma 15-itemowy wynik w Geriatrycznej Skali Depresji (GDS) < 6
- Upośledzona wydajność pamięci poniżej wyniku odcięcia dostosowanego do edukacji w podskali pamięci logicznej II opóźnione przypominanie akapitów (LM-IIa) skorygowanej skali pamięci Wechslera (WMS-R) (≥16 lat: ≤8; 8-15 lat: ≤ 4; 0-7 lat: ≤2)
- Może przyjmować leki zatwierdzone przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia otępienia związanego z chA (inhibitory cholinoesterazy i/lub memantyna), ale jeśli przyjmuje takie leki, muszą być stabilne przez co najmniej 8 tygodni przed badaniem przesiewowym
- Ma odpowiednią ostrość wzroku i słuchu, aby uczestniczyć w testach neuropsychologicznych i innych ocenach badań
- Ma dyspozycyjność informatora (partnera studiów), który ma stały kontakt z uczestnikiem i dobrze go zna
- Jest chętny i zdolny do uczestniczenia we wszystkich sprawdzianach w języku angielskim
- Jest w stanie udzielić pisemnej świadomej zgody
Kryteria wyłączenia:
Przedmiotów nie można zapisać, jeśli:
- Choroby neurologiczne: Każda istotna choroba neurologiczna inna niż AD, która może prowadzić do upośledzenia funkcji poznawczych, taka jak choroba Parkinsona, otępienie naczyniowe, otępienie z ciałami Lewy'ego, otępienie czołowo-skroniowe, choroba Huntingtona, wodogłowie normalnego ciśnienia, zespół korowo-podstawny, guz mózgu, napad padaczkowy, zespół podtwardówkowy krwiak (w ciągu ostatniego roku), stwardnienie rozsiane lub znaczny uraz głowy w wywiadzie (np. utrata przytomności na 30 minut lub dłużej), po których następują uporczywe deficyty neurologiczne lub znane nieprawidłowości strukturalne mózgu.
- Neuroobrazowanie: Wyjściowe lub wcześniejsze skany rezonansu magnetycznego (MRI) z dowodami udaru korowego lub krwotoku, strategicznie zlokalizowanego udaru lakunarnego (np. lewe wzgórze) lub ciężkiej choroby niedokrwiennej małych naczyń.
- Historia zaburzeń lub uzależnienia od alkoholu lub substancji psychoaktywnych (kryteria DSM V) w ciągu ostatnich 2 lat.
- Zaburzenie psychiczne: duże zaburzenie depresyjne (w ciągu ostatniego 1 roku), zaburzenie afektywne dwubiegunowe, schizofrenia (kryteria DSM V) lub obecne poważne objawy psychotyczne lub problemy behawioralne, które mogą zakłócać procedury badania.
- Każda istotna choroba ogólnoustrojowa lub niestabilny stan medyczny, który może zaciemniać starzenie poznawcze lub trajektorie neurodegeneracyjne lub wpływać na prawidłowe pomiary poznawcze i samoopisowe.
- Wykluczone leki: Niacyna lub suplementy diety zawierające mononukleotyd nikotynamidu (NMN) lub rybozyd nikotynamidu (NR); leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdepresyjne z antycholinergicznymi skutkami ubocznymi. Wypłukanie z leków psychoaktywnych przez co najmniej 8 tygodni przed badaniem przesiewowym.
- Obecne stosowanie antykoagulantów; poważna choroba pleców lub kręgosłupa, która według oceny lekarza może utrudnić lub zagrozić nakłuciu lędźwiowemu.
- Inne nieprawidłowości laboratoryjne: AspAT lub ALT > 3 razy powyżej górnej granicy normy; kreatynina w surowicy > 2,0 mg/d; HbA1C > 8,5%
- Udział w badaniu naukowym mającym na celu ocenę farmaceutyków lub leków biologicznych w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
- Inne schorzenia, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu lub wpłynąć na ważność wyników badania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Poczwórny
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: MIB-626
Pacjenci będą przyjmować tabletkę MIB-626 lub placebo dwa razy dziennie przez 90 dni.
Osobom otrzymującym MIB-626 planujemy podawać pacjentom 1000 mg leku dwa razy dziennie przez 90 dni.
MIB-626 będzie w dwóch tabletkach 500mg.
|
Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej MIB-626 lub pasujące placebo.
Proponowana interwencja – jest skierowana do wielu osób przyczyniających się do patologii AD; MIB-626 poprawia funkcję mitochondriów, bioenergetykę i wrażliwość na insulinę, hamuje akumulację A beta poprzez zmniejszenie jego syntezy i zwiększenie jego klirensu, zmniejsza zapalenie nerwów, wywiera działanie ochronne na neurony oraz promuje regenerację neuronów i łączność w modelach przedklinicznych.
|
|
Komparator placebo: Tabletka placebo
Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej doustnie tabletki placebo lub MIB-626 dwa razy dziennie.
|
Badani będą losowo przydzielone do otrzymania placebo lub 1000 mg MIB-626 dwa razy dziennie doustnie.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
zmiana stężeń MIB-626 w płynie mózgowo-rdzeniowym
Ramy czasowe: 90 dni
|
zmiana stężeń MIB-626 w płynie mózgowo-rdzeniowym na początku badania iw dniu 90 w stanie stacjonarnym
|
90 dni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
zmiana stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym metabolitów MIB-626, nikotynamidu (NAM), NR, 2-PY i MeNAM
Ramy czasowe: 90 dni
|
zmiana od wartości początkowej do dnia 90 stężeń metabolitów MIB-626 NAM, NR, 2-PY i MeNAM w płynie mózgowo-rdzeniowym Stężenia metabolitów MIB-626 NAM, NR, 2-PY i MeNAM będą mierzone w płynie mózgowo-rdzeniowym |
90 dni
|
|
zmiana obfitości NAD w mózgu przy użyciu spektroskopii rezonansu magnetycznego 7T w ultrawysokim polu
Ramy czasowe: 90 dni
|
zmiana od wartości początkowej do dnia 90 w obfitości NAD w mózgu przy użyciu spektroskopii rezonansu magnetycznego 7T o ultrawysokim polu
|
90 dni
|
|
zmiana stężenia NAD w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej
Ramy czasowe: 90 dni
|
zmiana od wartości początkowej do dnia 90 w stężeniach NAD w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej przy użyciu zwalidowanego testu LC-MS/MS
|
90 dni
|
|
zalecana zmiana stężenia biomarkerów starzenia (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa i F2-izoprostanu w moczu)
Ramy czasowe: 90 dni
|
zmiana od wartości wyjściowej do dnia 90 zalecanego stężenia biomarkerów starzenia (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa i F2-izoprostanu w moczu)
|
90 dni
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
zmiana stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym biomarkerów odkładania się amyloidu (Aβ-42, Aβ-40), degeneracji neuronalnej/aksonalnej (t-tau, p-tau, NFL), funkcji synaptycznej (neurogranina) i zapalenia nerwów (YKL40, GFAP)
Ramy czasowe: 90 dni
|
zmiana stężeń biomarkerów złogów amyloidu (Aβ-42, Aβ-40) w płynie mózgowo-rdzeniowym od dnia wyjściowego do dnia 90.
|
90 dni
|
|
Zmiana w krążących biomarkerach odkładania się amyloidu (Aβ-42, Aβ-40), degeneracji neuronalnej/aksonalnej (t-tau, p-tau, NFL), funkcji synaptycznej (neurogranina) i zapalenia nerwów (YKL40, GFAP)
Ramy czasowe: 90
|
Zmiana od wartości początkowej do dnia 90 w krążących biomarkerach odkładania się amyloidu (Aβ-42, Aβ-40), degeneracji neuronalnej/aksonalnej (t-tau, p-tau, NFL), funkcji synaptycznej (neurogranina) i zapalenia nerwów (YKL40, GFAP )
|
90
|
|
Zmiana w poznaniu
Ramy czasowe: 90
|
Zmiana funkcji poznawczych od wartości początkowej do dnia 90, oceniana za pomocą skali oceny choroby Alzheimera w wersji 13-itemowej podskali oceny choroby Alzheimera (ADAS-Cog-13)
|
90
|
|
Zmiana instrumentalnych czynności życia codziennego (IADL)
Ramy czasowe: 90
|
Zmiana od wartości początkowej do dnia 90 w wyniku kwestionariusza czynności funkcjonalnych (FAQ).
|
90
|
|
Zmiana objawów neuropsychiatrycznych
Ramy czasowe: 90
|
Zmiana od punktu początkowego do dnia 90 w wyniku Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI) i wyniku w 15-itemowej skali GDS
|
90
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Dyrektor Studium: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
- Główny śledczy: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2021P001366
- MIB-AD (Inny identyfikator: Metro International Biotech, LLC)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .