Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Sirtuin-NAD-aktivator ved Alzheimers sykdom

9. mai 2023 oppdatert av: Shalendar Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital

En bevis på konseptforsøk av en Sirtuin-NAD-aktivator ved Alzheimers sykdom

Hovedmålene er å:

  1. For å bestemme om MIB-626, etter daglig oral administrering, penetrerer blod-hjerne-barrieren hos mennesker ved å måle konsentrasjonen av cerebrospinalvæske (CSF) av MIB-626 og dets nøkkelmetabolitter, nikotinamid (NAM), NR, 2-PY, og MeNAM ved baseline og på dag 90 ved steady state.
  2. For å evaluere om oral MIB-626-administrasjon engasjerer sirtuin-NAD-veien ved å bestemme overfloden av NAD (et SIRT1-substrat) i hjernen ved bruk av ultrahøyfelt 7T magnetisk resonansspektroskopi og i mononukleære celler i perifert blod ved å bruke en validert LC-MS/ MS-analyse.
  3. For å finne ut om MIB-626 endrer de sirkulerende biomarkørene for aldring som gerovitenskapsekspertene har anbefalt (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF og urin F2-isoprostan).

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Sirtuin-familien av nikotinamid-adenindinukleotid (NAD)-avhengige deacetylase-enzymer er viktige regulatorer av aldringsprosessen og medierer mange av de gunstige effektene av kalorirestriksjon. Oppreguleringen av sirtuin-NAD-banen ved å øke intracellulær NAD gjennom administrering av NAD-forløpere, slik som niacinamid β nikotinamidmononukleotid (βNMN) og nikotinamidribosid, har vist seg å engasjere grunnleggende mekanismer for aldring og forhindre eller svekke Alzheimers sykdom (AD) patologi i prekliniske modeller. I motsetning til mange AD-legemidler under utvikling som retter seg mot én mekanisme, kan NAD-forløpere forhindre AD-patologi ved flere mekanismer: ved å forbedre mitokondriell energi; indusere en overgang til ikke-amyloidogen prosessering av amyloid forløperprotein (APP) på grunn av økt α-sekretaseaktivitet; redusere syntesen av oligomeriserte Aβ-peptider; forebygging av mikroglia-avhengig Ap-toksisitet; dempende nevroinflammasjon; fremme nevronal regenerering; og forbedre insulinvirkningen.

Til tross for de lovende prekliniske dataene, har de menneskelige studiene av klinisk farmakologi, fysiologiske effekter, effekt og sikkerhet av NAD-forløpere vært få og begrenset av flere metodologiske barrierer. For det første selges βNMN og nikotinamidribosid (NR) som kosttilskudd, og disse reseptfrie produktene har lidd av varierende produksjonskvalitet. For det andre er det bare begrenset informasjon tilgjengelig om farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) til βNMN og NR hos mennesker, og dosene som ble brukt i noen innledende studier var lave. For det tredje er NAD og mange andre metabolitter av βNMN og NR labile og mottakelige for rask nedbrytning ex vivo. Videre har analysene for måling av intracellulær NAD, βNMN og dens metabolitter vært utfordrende. Selv om NR og βNMN har vist seg å krysse blod-hjerne-barrieren, svekke AD-patologi og forbedre kognitiv funksjon i prekliniske modeller, er det ikke utført kliniske studier for å avgjøre om βNMN krysser blod-hjerne-barrieren eller engasjerer målmekanismene hos mennesker .

For å overvinne disse metodiske barrierene har vi karakterisert farmakokinetikken til MIB-626 i fase 1-studier, validert metodene for måling av intracellulær NAD og etablert prosedyrer for blodinnsamling for å sikre pre-analytisk stabilitet. Disse fase 1-studiene har vist at et regime på 1 g MIB-626 to ganger daglig er trygt og effektivt til å øke sirkulerende NAD-nivåer hos friske voksne (foreløpige data). Disse grunnleggende metodene og enkelt- og flerdose-farmakokinetiske studier har banet vei for den foreslåtte 90-dagers randomiserte studien med 24 deltakere med mild AD demens for å avgjøre om MIB-626 krysser blod-hjerne-barrieren, engasjerer den antatte målmekanismen, og om det forbedrer biomarkørene for aldring. Vi antar at administrasjon av MIB-626 ved den foreslåtte dosen vil krysse blod-hjerne-barrieren og være assosiert med en økning i hjerne-NAD. På grunn av den viktige rollen til sirtuin-NAD-veien i regulering av aldringsmekanismene, vil vi også vurdere om MIB-626 er mer effektiv enn placebo for å forbedre biomarkører for aldring hos deltakere med mild AD-demens.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Forventet)

50

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Forente stater
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115-0000
        • Rekruttering
        • Brigham and Women's Hospital
        • Ta kontakt med:
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

53 år til 83 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. En mann eller en kvinne mellom 55 og 85 år (inklusive)
  2. Oppfyller National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) kliniske diagnostiske kriterier for AD demens
  3. Har tegn på AD patologisk prosess ved en positiv amyloidvurdering med cerebrospinalvæske (CSF) Aβ42
  4. Har en global score for klinisk demens (CDR) på 0,5 eller 1
  5. Har en Mini-Mental State Exam (MMSE) score på 18 til 26 (inkludert)
  6. Har en 15-elements geriatrisk depresjonsskala (GDS) på < 6
  7. Nedsatt hukommelsesytelse under utdanningsjustert grenseverdi på Logical Memory II-underskalaen forsinket avsnittsgjenkalling (LM-IIa) av Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) (≥16 år: ≤8; 8-15 år: ≤ 4; 0-7 år: ≤2)
  8. Kan ta Food and Drug Administration (FDA) godkjente medisiner for behandling av AD demens (kolinesterasehemmere og/eller memantin), men hvis du tar slike medisiner, må de være stabile i minst 8 uker før screening
  9. Har tilstrekkelig syns- og hørselsskarphet til å delta i nevropsykologisk testing og andre studievurderinger
  10. Har tilgjengelighet av en informant (studiepartner) som har jevnlig kontakt med deltakeren og kjenner han/henne godt
  11. Er villig og i stand til å delta i alle vurderinger på engelsk
  12. Er i stand til å gi skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

Emner kan ikke registreres hvis:

  1. Nevrologiske sykdommer: Enhver betydelig nevrologisk sykdom bortsett fra AD som kan føre til kognitiv svikt, slik som Parkinsons sykdom, vaskulær demens, demens med Lewy-legemer, frontotemporal demens, Huntingtons sykdom, normalt trykk hydrocephalus, kortikobasalt syndrom, hjernesvulst, anfallsforstyrrelse, subdural hematom (i løpet av det siste året), multippel sklerose eller historie med betydelig hodetraume (f.eks. tap av bevissthet i 30 minutter eller mer) etterfulgt av vedvarende nevrologiske mangler eller kjente strukturelle hjerneabnormiteter.
  2. Nevroimaging: Baseline- eller tidligere magnetisk resonanstomografi (MRI)-skanning med tegn på kortikalt slag eller blødning, strategisk lokalisert lakunært slag (f.eks. venstre thalamus) eller alvorlig iskemisk sykdom i små kar.
  3. Anamnese med alkohol- eller rusmisbruksforstyrrelse eller avhengighet (DSM V-kriterier) i løpet av de siste 2 årene.
  4. Psykiatrisk lidelse: Alvorlig depressiv lidelse (i løpet av det siste året), bipolar lidelse, schizofreni (DSM V-kriterier), eller nåværende alvorlige psykotiske symptomer eller atferdsproblemer som kan forstyrre studieprosedyrer.
  5. Enhver betydelig systemisk sykdom eller ustabil medisinsk tilstand som kan tilsløre kognitiv aldring eller nevrodegenerative baner eller påvirke gyldige kognitive målinger og selvrapporteringsmålinger.
  6. Ekskluderte medisiner: Niacin eller kosttilskudd som inneholder nikotinamidmononukleotid (NMN) eller nikotinamidribosid (NR); antipsykotiske medisiner, antidepressive medisiner med antikolinerge bivirkninger. Vask ut fra psykoaktive medisiner i minst 8 uker før screening.
  7. Nåværende bruk av antikoagulantia; betydelig rygg- eller ryggradssykdom som vil gjøre en lumbalpunksjon vanskelig eller usikker, slik det er bestemt av en kliniker.
  8. Andre laboratorieavvik: Har ASAT eller ALAT > 3 ganger øvre normalgrense; serumkreatinin > 2,0 mg/d; HbA1C > 8,5 %
  9. Deltakelse i en undersøkelse for å evaluere legemidler eller biologiske midler innen de siste 3 månedene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest
  10. Andre medisinske tilstander som, etter etterforskerens oppfatning, vil sette sikkerheten i fare eller påvirke validiteten til studieresultatene.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Firemannsrom

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: MIB-626
Pasienter vil enten ta MIB-626 eller placebotablett to ganger daglig i 90 dager. For de som mottar MIB-626, planlegger vi å gi forsøkspersoner 1000 mg av stoffet, to ganger daglig i 90 dager. MIB-626 vil være i to 500 mg tabletter.
Legemiddel: MIB-626
Deltakerne vil bli randomisert til enten å motta MIB-626 eller matchende placebo. Den foreslåtte intervensjonen - retter seg mot flere bidragsytere til patologien til AD; MIB-626 forbedrer mitokondriell funksjon, bioenergetikk og insulinfølsomhet, hemmer A-beta-akkumulering ved å redusere syntesen og øke clearance, reduserer nevroinflammasjon, utøver nevronal beskyttende effekter og fremmer nevronal regenerering og tilkobling i prekliniske modeller.
Placebo komparator: Placebo tablett
Forsøkspersoner vil bli randomisert til å motta enten placebo eller MIB-626 tabletter to ganger daglig oralt.
Legemiddel: Placebo
Forsøkspersoner vil bli randomisert til å motta enten placebo eller 500 mg MIB-626 to ganger daglig oralt.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
endring i CSF-konsentrasjoner av MIB-626
Tidsramme: 90 dager
endring i CSF-konsentrasjoner av MIB-626 ved baseline og på dag 90 ved steady state
90 dager

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
endring i CSF-konsentrasjoner av MIB-626-metabolitter, nikotinamid (NAM), NR, 2-PY og MeNAM
Tidsramme: 90 dager

endring fra baseline til dag 90 i CSF-konsentrasjoner av MIB-626-metabolitter NAM, NR, 2-PY og MeNAM

Konsentrasjonene av MIB-626s metabolitter NAM, NR, 2-PY og MeNAM vil bli målt i CSF
90 dager
endring i forekomsten av NAD i hjernen ved hjelp av ultrahøyfelt 7T magnetisk resonansspektroskopi
Tidsramme: 90 dager
endre fra baseline til dag 90 i overflod av NAD i hjernen ved bruk av ultrahøyfelt 7T magnetisk resonansspektroskopi
90 dager
endring i NAD-konsentrasjoner i mononukleære celler i perifert blod
Tidsramme: 90 dager
endring fra baseline til dag 90 i NAD-konsentrasjoner i perifere mononukleære blodceller ved bruk av validert LC-MS/MS-analyse
90 dager
endring i konsentrasjonen av biomarkører for aldring anbefalt (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa og urin F2-isoprostan)
Tidsramme: 90 dager
endring fra baseline til dag 90 i konsentrasjonen av biomarkører for aldring anbefalt (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-alfa og urin F2-isoprostan)
90 dager

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
endring i CSF-konsentrasjoner av biomarkører for amyloidavsetning (Aβ-42, Aβ-40), nevronal/aksonal degenerasjon (t-tau, p-tau, NFL), synaptisk funksjon (neurogranin) og nevroinflammasjon (YKL40, GFAP)
Tidsramme: 90 dager
endring fra baseline til dag 90 i CSF-konsentrasjoner av biomarkører for amyloidavsetning (Aβ-42, Aβ-40).
90 dager
Endring i sirkulerende biomarkører for amyloidavsetning (Aβ-42, Aβ-40), nevronal/aksonal degenerasjon (t-tau, p-tau, NFL), synaptisk funksjon (neurogranin) og nevroinflammasjon (YKL40, GFAP)
Tidsramme: 90
Endring fra baseline til dag 90 i sirkulerende biomarkører for amyloidavsetning (Aβ-42, Aβ-40), nevronal/aksonal degenerasjon (t-tau, p-tau, NFL), synaptisk funksjon (neurogranin) og nevroinflammasjon (YKL40, GFAP )
90
Endring i kognisjon
Tidsramme: 90
Endring fra baseline til dag 90 i kognisjon, vurdert ved bruk av Alzheimers Disease Assessment Scale kognitiv underskala 13-element versjon (ADAS-Cog-13)
90
Endring i instrumentelle aktiviteter i dagliglivet (IADL)
Tidsramme: 90
Endre fra baseline til dag 90 i Functional Activities Questionnaire (FAQ).
90
Endring i nevropsykiatriske symptomer
Tidsramme: 90
Endring fra baseline til dag 90 i nevropsykiatrisk inventar (NPI)-score og 15-element GDS-skala-score
90

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Brigham and Women's Hospital

Etterforskere

  • Studieleder: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
  • Hovedetterforsker: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

1. desember 2021

Primær fullføring (Forventet)

30. april 2024

Studiet fullført (Forventet)

1. desember 2024

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

27. juli 2021

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

3. september 2021

Først lagt ut (Faktiske)

10. september 2021

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

10. mai 2023

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

9. mai 2023

Sist bekreftet

1. mai 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 2021P001366
  • MIB-AD (Annen identifikator: Metro International Biotech, LLC)

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på MIB-626

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Peru

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere