Активатор сиртуина-НАД при болезни Альцгеймера
Проверка концепции активатора сиртуина-НАД при болезни Альцгеймера
Основные цели заключаются в следующем:
- Чтобы определить, проникает ли MIB-626 после его ежедневного перорального приема через гематоэнцефалический барьер у людей, путем измерения концентрации MIB-626 и его ключевых метаболитов, никотинамида (NAM), NR, 2-PY, в спинномозговой жидкости (CSF). и MeNAM в начале исследования и на 90-й день в стабильном состоянии.
- Чтобы оценить, влияет ли пероральное введение MIB-626 на путь сиртуин-НАД, путем определения количества НАД (субстрата SIRT1) в головном мозге с помощью магнитно-резонансной спектроскопии сверхвысокого поля 7Т и в мононуклеарных клетках периферической крови с использованием утвержденного метода ЖХ-МС/ анализ МС.
- Определить, изменяет ли MIB-626 циркулирующие биомаркеры старения, рекомендованные экспертами в области геронауки (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF и F2-изопростан в моче).
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Сиртуиновое семейство никотинамидадениндинуклеотидных (НАД)-зависимых ферментов деацетилазы является важным регулятором процесса старения и опосредует многие положительные эффекты ограничения калорийности. Было показано, что активация пути сиртуин-НАД за счет увеличения внутриклеточного НАД посредством введения предшественников НАД, таких как ниацинамид β-никотинамидмононуклеотид (βNMN) и никотинамидрибозид, задействует фундаментальные механизмы старения и предотвращает или ослабляет патологию болезни Альцгеймера (БА). в доклинических моделях. В отличие от многих разрабатываемых лекарств от БА, нацеленных на один механизм, предшественники НАД могут предотвращать патологию БА с помощью нескольких механизмов: путем улучшения митохондриальной энергетики; индуцирование переключения на неамилоидогенный процессинг белка-предшественника амилоида (APP) за счет повышенной активности α-секретазы; снижение синтеза олигомеризованных пептидов Aβ; предотвращение микроглиозависимой токсичности Aβ; ослабление нейровоспаления; содействие регенерации нейронов; и улучшение действия инсулина.
Несмотря на многообещающие доклинические данные, исследования клинической фармакологии, физиологических эффектов, эффективности и безопасности предшественников НАД на людях были немногочисленными и сдерживались несколькими методологическими барьерами. Во-первых, βNMN и никотинамирибозид (NR) продаются как пищевые добавки, и эти продукты, отпускаемые без рецепта, страдали от непостоянства качества производства. Во-вторых, имеется лишь ограниченная информация о фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД) βNMN и NR у людей, а дозы, использованные в некоторых первоначальных исследованиях, были низкими. В-третьих, NAD и многие другие метаболиты βNMN и NR лабильны и подвержены быстрой деградации ex vivo. Кроме того, анализы для измерения внутриклеточного NAD, βNMN и его метаболитов были сложными. Хотя в доклинических моделях было показано, что NR и βNMN преодолевают гематоэнцефалический барьер, ослабляют патологию болезни Альцгеймера и улучшают когнитивные функции, не проводилось клинических испытаний для определения того, пересекает ли βNMN гематоэнцефалический барьер или задействует целевые механизмы у людей. .
Чтобы преодолеть эти методологические барьеры, мы охарактеризовали фармакокинетику MIB-626 в исследованиях фазы 1, утвердили методы измерения внутриклеточного NAD и установили процедуры сбора крови для обеспечения преаналитической стабильности. Эти исследования фазы 1 показали, что режим приема 1 г MIB-626 два раза в день безопасен и эффективен для существенного повышения уровня циркулирующего НАД у здоровых взрослых (предварительные данные). Эти основополагающие методы, а также исследования фармакокинетики однократных и многократных доз проложили путь к предлагаемому 90-дневному рандомизированному исследованию с участием 24 участников с легкой деменцией при БА, чтобы определить, пересекает ли MIB-626 гематоэнцефалический барьер, задействует ли гипотетический целевой механизм и улучшает биомаркеры старения. Мы предполагаем, что введение MIB-626 в предложенной дозе будет преодолевать гематоэнцефалический барьер и будет связано с увеличением НАД в головном мозге. Из-за важной роли пути сиртуин-НАД в регуляции механизмов старения мы также оценим, является ли MIB-626 более эффективным, чем плацебо, в улучшении биомаркеров старения у участников с легкой деменцией AD.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115-0000
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Мужчина или женщина в возрасте от 55 до 85 лет (включительно)
- Соответствует клиническим диагностическим критериям деменции при болезни Альцгеймера Национального института старения и болезни Альцгеймера (NIA-AA)
- Имеет признаки патологического процесса при болезни Альцгеймера при положительном определении амилоида в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) Aβ42
- Имеет общий рейтинг клинической деменции (CDR) 0,5 или 1.
- Имеет от 18 до 26 баллов (включительно) на экзамене Mini-Mental State Exam (MMSE)
- Имеет балл по шкале гериатрической депрессии (GDS) из 15 пунктов <6
- Нарушение памяти ниже порогового балла, скорректированного с учетом образования, по подшкале логической памяти II, отложенному воспроизведению абзацев (LM-IIa) пересмотренной шкалы памяти Векслера (WMS-R) (≥16 лет: ≤8; 8–15 лет: ≤ 4; 0-7 лет: ≤2)
- Может принимать лекарства, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения деменции при БА (ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин), но при приеме таких лекарств их состояние должно быть стабильным в течение как минимум 8 недель до скрининга.
- Имеет достаточную остроту зрения и слуха для участия в нейропсихологическом тестировании и других исследованиях.
- Имеет наличие информатора (партнера по исследованию), который имеет постоянный контакт с участником и хорошо его знает
- Желает и может участвовать во всех оценках на английском языке
- Способен дать письменное информированное согласие
Критерий исключения:
Субъекты не могут быть зачислены, если:
- Неврологические заболевания: любое серьезное неврологическое заболевание, кроме БА, которое может привести к когнитивным нарушениям, например, болезнь Паркинсона, сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, болезнь Хантингтона, нормотензивная гидроцефалия, кортикобазальный синдром, опухоль головного мозга, судорожный синдром, субдуральный синдром. гематома (в течение последнего 1 года), рассеянный склероз или тяжелая травма головы в анамнезе (например, потеря сознания на 30 минут и более) с последующим стойким неврологическим дефицитом или известными структурными аномалиями головного мозга.
- Нейровизуализация: Исходное или предшествующее сканирование магнитно-резонансной томографии (МРТ) с признаками кортикального инсульта или кровоизлияния, стратегически локализованного лакунарного инсульта (например, левого таламуса) или тяжелой ишемической болезни мелких сосудов.
- Расстройство или зависимость от алкоголя или психоактивных веществ в анамнезе (критерии DSM V) в течение последних 2 лет.
- Психическое расстройство: большое депрессивное расстройство (в течение последнего года), биполярное расстройство, шизофрения (критерии DSM V) или текущие серьезные психотические симптомы или поведенческие проблемы, которые могут помешать процедурам исследования.
- Любое серьезное системное заболевание или нестабильное состояние здоровья, которые могут запутать когнитивное старение или нейродегенеративные траектории или повлиять на достоверные когнитивные измерения и самооценку.
- Исключенные лекарства: ниацин или пищевые добавки, содержащие никотинамидмононуклеотид (NMN) или никотинамидрибозид (NR); антипсихотические препараты, антидепрессанты с антихолинергическими побочными эффектами. Отмывание от психоактивных препаратов в течение как минимум 8 недель до скрининга.
- Текущее использование антикоагулянтов; серьезное заболевание спины или позвоночника, которое может сделать люмбальную пункцию затруднительной или небезопасной по определению врача.
- Другие отклонения лабораторных показателей: АСТ или АЛТ более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы; креатинин сыворотки > 2,0 мг/сутки; HbA1C > 8,5%
- Участие в исследовательском исследовании для оценки фармацевтических или биологических препаратов в течение последних 3 месяцев или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче.
- Другие медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность или повлиять на достоверность результатов исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: МИБ-626
Субъекты будут принимать таблетки MIB-626 или плацебо два раза в день в течение 90 дней.
Тем, кто получает MIB-626, мы планируем давать субъектам по 1000 мг препарата два раза в день в течение 90 дней.
MIB-626 будет в двух таблетках по 500 мг.
|
Участники будут рандомизированы для получения MIB-626 или соответствующего плацебо.
Предлагаемое вмешательство нацелено на несколько факторов, способствующих патологии AD; MIB-626 улучшает митохондриальную функцию, биоэнергетику и чувствительность к инсулину, ингибирует накопление Aβ за счет снижения его синтеза и увеличения его клиренса, уменьшает нейровоспаление, оказывает защитное действие на нейроны и способствует регенерации и связности нейронов в доклинических моделях.
|
|
Плацебо Компаратор: Таблетка плацебо
Субъекты будут рандомизированы для приема таблеток плацебо или MIB-626 два раза в день перорально.
|
Субъекты будут рандомизированы для получения либо плацебо, либо 1000 мг MIB-626 два раза в день.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
изменение концентраций MIB-626 в спинномозговой жидкости
Временное ограничение: 90 дней
|
изменение концентраций MIB-626 в ЦСЖ на исходном уровне и на 90-й день в равновесном состоянии
|
90 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
изменение концентраций метаболитов MIB-626, никотинамида (NAM), NR, 2-PY и MeNAM в спинномозговой жидкости
Временное ограничение: 90 дней
|
изменение концентрации метаболитов MIB-626 NAM, NR, 2-PY и MeNAM в спинномозговой жидкости по сравнению с исходным уровнем на 90-й день Концентрации метаболитов MIB-626 NAM, NR, 2-PY и MeNAM будут измеряться в спинномозговой жидкости. |
90 дней
|
|
изменение содержания НАД в головном мозге с помощью магнитно-резонансной спектроскопии сверхвысокого поля 7Т
Временное ограничение: 90 дней
|
изменение содержания НАД в головном мозге по сравнению с исходным уровнем на 90-й день с использованием магнитно-резонансной спектроскопии сверхвысокого поля 7T
|
90 дней
|
|
изменение концентрации НАД в мононуклеарных клетках периферической крови
Временное ограничение: 90 дней
|
изменение концентрации НАД в мононуклеарных клетках периферической крови по сравнению с исходным уровнем на 90-й день с использованием валидированного анализа ЖХ-МС/МС
|
90 дней
|
|
рекомендуемое изменение концентрации биомаркеров старения (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-альфа и F2-изопростана в моче)
Временное ограничение: 90 дней
|
изменение рекомендованной концентрации биомаркеров старения по сравнению с исходным уровнем на 90-й день (HbA1C, IGF1, T3, IL6, TNF-альфа и F2-изопростана в моче)
|
90 дней
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
изменение концентрации в спинномозговой жидкости биомаркеров отложения амилоида (Aβ-42, Aβ-40), дегенерации нейронов/аксонов (t-tau, p-tau, NFL), синаптической функции (нейрогранин) и нейровоспаления (YKL40, GFAP)
Временное ограничение: 90 дней
|
изменение концентраций биомаркеров отложения амилоида (Aβ-42, Aβ-40) по сравнению с исходным уровнем на 90-й день.
|
90 дней
|
|
Изменение циркулирующих биомаркеров отложения амилоида (Aβ-42, Aβ-40), дегенерации нейронов/аксонов (t-tau, p-tau, NFL), синаптической функции (нейрогранин) и нейровоспаления (YKL40, GFAP)
Временное ограничение: 90
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем на 90-й день циркулирующих биомаркеров отложения амилоида (Aβ-42, Aβ-40), дегенерации нейронов/аксонов (t-tau, p-tau, NFL), синаптической функции (нейрогранин) и нейровоспаления (YKL40, GFAP) )
|
90
|
|
Изменение в познании
Временное ограничение: 90
|
Изменение когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем на 90-й день, оцененное с использованием версии когнитивной подшкалы из 13 пунктов Шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog-13)
|
90
|
|
Изменение инструментальной деятельности повседневной жизни (IADL)
Временное ограничение: 90
|
Изменение от исходного уровня до 90-го дня в баллах вопросника функциональной активности (FAQ)
|
90
|
|
Изменение нервно-психических симптомов
Временное ограничение: 90
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем на 90-й день оценки нейропсихиатрической инвентаризации (NPI) и оценки по шкале GDS из 15 пунктов
|
90
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Neha K Rupeja, MS, Brigham and Women's Hospital
- Главный следователь: Shalender Bhasin, MD, Brigham and Women's Hospital
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 2021P001366
- MIB-AD (Другой идентификатор: Metro International Biotech, LLC)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .