자궁경부 상피내 신생물 2등급(CIN2) 진화를 예측하는 바이오마커
자궁경부 상피내 종양 2등급(CIN2)으로 진단된 여성의 퇴행 위험 예측에서 HPV E4 및 p16INK4a 바이오마커의 성능: 역사적 코호트 연구
소개 자궁경부 상피내 신생물 CIN1(낮은 등급), CIN2(중등도), CIN3(중증)은 편평 상피 세포주에서 파생된 자궁경부 전암 병변을 정의합니다. CIN2는 진행 위험이 다른 CIN1 유사 및 CIN3 유사 진화 병변 모두의 이종 표현형 발현을 나타냅니다. CIN2 진단은 재현성이 낮고 현재 진단 도구는 CIN2의 위험 계층화를 허용하지 않습니다.
위험 프로파일링은 CIN2가 있는 여성의 첫 발병 시 표적 관리(수술 또는 적극적인 감시)를 가능하게 하고 과잉 또는 과소 치료의 위험을 피하기 위해 중요합니다.
예비 연구에 따르면 새로운 조직 바이오마커 HPV E4는 CIN1 유사(HPV E4 양성)와 CIN3 유사(HPV E4 음성) 진화하는 CIN2 병변을 구별할 가능성이 있으며, 이는 바이오마커가 CIN2의 위험 계층화에 유용할 수 있음을 시사합니다.
목표 CIN2 진화의 위험을 예측할 때 HPV E4 바이오마커의 잠재력을 조사합니다.
재료 및 방법 설계: 역사적 코호트 연구. 연구 모집단: N=500 여성, 23-40세, [2000-2010] 사이에 덴마크 중부 지역 오르후스 대학 병원의 덴마크 병리학 데이터 뱅크에서 우연히 CIN2 진단을 받은 기록이 있는 23-40세. 모든 여성은 적극적인 감시(즉, 최초 CIN2 진단 후 4개월 이내에 외과적 치료 없음).
노출: HPV E4 양성 대 HPV E4 음성 상피내 반응. 결과: 퇴행(정상, CIN1) 대 비퇴행(CIN2, CIN3, 자궁경부암).
통계모형: 선형회귀모형(RR(95%CI)).
관점: HPV E4는 CIN2 진화에 대한 중요한 예측자 및 CIN2의 위험 평가를 위한 신뢰할 수 있는 지표로 작용할 수 있습니다. 이것은 CIN2를 가진 여성의 임상 관리에 유용할 것이며 퇴행 가능성이 가장 높고 능동적 감시에 의해 관리될 수 있는 여성과 즉각적인 외과적 치료의 혜택을 받을 수 있는 진행 또는 지속 위험이 있는 여성을 구별할 수 있게 합니다.
연구 개요
상태
상세 설명
소개 고위험 인간 유두종 바이러스(hrHPV)의 지속적인 감염은 자궁경부암의 원인이 됩니다[1]. 자궁경부 상피내 신생물 CIN1(낮음), CIN2(중간), CIN3(중증)은 편평 상피 세포주에서 발생한 자궁경부 전암 병변을 정의합니다[3]. CIN1 및 CIN2 병변은 CIN3보다 자궁경부암의 진행률이 더 낮습니다[4]. CIN2는 현재의 진단 도구로는 진행 위험을 계층화할 수 없는 CIN1 유사 및 CIN3 유사 진화 병변 모두의 이종 발현으로 인해 임상적으로 주요 문제를 제기합니다[5]. CIN2의 위험 계층화는 CIN2의 임상 관리와 과잉 또는 과소 치료의 위험을 피하는 데 매우 중요합니다. 역사적으로 CIN2는 외과적 관리(원뿔 절제 생검)의 임계값이었습니다. 그러나 CIN2 병변의 퇴행률이 높고 원뿔 절제 생검은 조산과 같은 생식 손상과 관련이 있기 때문에 덴마크와 같은 많은 국가에서는 CIN2를 가진 젊은 여성 관리에 보다 보수적인 접근 방식을 채택했습니다(즉, 능동적 감시: 질확대경 검사, 4-6개월마다 자궁경부 펀치 생검, 수술 없이 최대 2년 추적 관찰) [6,7]. 덴마크 중부 지역에서는 1995년부터 젊은 여성들에게 적극적인 감시가 권장되었습니다.
p16 단백질은 세포 조절 및 분화에서 억제제로서 중요한 역할을 합니다. p16은 암 진화와 관련된 hrHPV E6/E7 발암 활성 및 세포 변형에 대한 일반적인 대리 마커입니다. p16의 상피내 발현 수준은 CIN 병변의 등급과 양의 관계가 있으며 p16INK4a 면역조직화학적 바이오마커[7, 8]에 의해 검출될 수 있습니다. p16INK4a 바이오마커가 자궁경부 전암 병변의 진단 및 등급 분류에 가치를 더했지만, 바이오마커는 CIN2의 위험 계층화에 강력하지 않습니다[9].
최근 연구에 따르면 새로운 바이오마커 HPV E4가 CIN1 유사 병변과 CIN3 유사 병변에서 CIN2를 잠재적으로 구별할 수 있습니다. HPV E4가 CIN2의 위험 계층화에 대한 잠재적인 바이오마커가 될 수 있음을 제안합니다[10-12].
그러나 CIN2 진화에 대한 예측 변수로서 HPV E4에 대한 지식이 부족합니다.
목표 HPV E4 바이오마커가 CIN2 진화의 위험을 예측할 수 있는지 여부를 탐색합니다.
재료 및 방법 연구 설계: 역사적 코호트 연구. 연구 인구: 23-40세 여성 N=500명, 오르후스 대학 병원 병리과의 덴마크 병리학 데이터 뱅크[2000-2010]에 CIN2 기록 있음. 모든 여성은 적극적인 감시(즉, 4~6개월마다 질확대경 검사 및 자궁경부 펀치 생검을 최대 2년 추적 관찰).
선택: 우발적인 CIN2 진단 기록이 있는 적격 여성은 2000-2010년 동안 CIN2 진단 기록이 있는 모든 여성 중에서 덴마크 병리학 데이터뱅크에서 식별됩니다.
실험실 분석: 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 조직 샘플은 오르후스 대학 병원 병리과의 기록 보관소에서 수집됩니다.
FFPE 블록은 형태 분석(헤마톡실린 & 에오신(H&E) 및 면역 조직 화학 분석(IHC)을 위해 분할됩니다. CINtec® Histology Kit(Roche) 및 SILgrade E4 분석(LBP)을 사용하여 p16INK4a 및 HPV E4 IHC 분석에 샌드위치 기법을 적용합니다. 그 후, 염색된 슬라이드는 부인과 병리학 전문가 패널(각각 덴마크 2개, 영국 1개, 미국 1개)에 의해 평가됩니다.
노출은 HPV E4 양성(CIN1 유사) 대 HPV E4 음성(CIN3 유사) 상피내 반응을 표현하는 것으로 정의됩니다.
통계 분석: 선형 회귀 모델, 효과 측정; 상대 위험도(RR)(95% CI).
검정력 계산: N=500명의 표본 크기에서 유의 수준 0.05(알파)에서 89%의 통계 검정력이 예상됩니다. 감시 기간 동안 진행되거나 지속되는 여성 중 50%의 CIN2 HPV E4 양성 병변과 70%의 p16INK4a 양성 CIN2 병변의 유병률이 예상됩니다.
설정 및 협력자 이 프로젝트는 Gødstrup 병원의 부인과 및 산부인과에서 DDL 진단 연구소를 포함한 오르후스 대학 병원의 병리과와 긴밀히 협력하여 수행됩니다. 버지니아 대학교; 케임브리지 대학교와 메릴랜드 대학교 의과대학.
덴마크의 주요 연구 그룹
- 부교수, MD, Anne Hammer Lauridsen, 부인과 및 산부인과, Gødstrup 병원, 중부 덴마크 지역 및 임상의학과, Aarhus University
- 교수, 의학박사, Lone Kjeld Pedersen, 부인과 및 산부인과, Odense 대학 병원 및 OPEN, 남부 덴마크 대학.
- Aarhus University 병원 병리과 교수 및 Aarhus University 임상 의학과 교수, Torben Steiniche 교수.
- 박사 과정 학생, Msch Health Science, Rikke Damgaard, Gødstrup 병원 부인과 및 산부인과, 덴마크 중부 지역 및 오르후스 대학 임상 의학과.
윤리 성명서 이 연구는 덴마크 중부 보건 연구 윤리 지역 위원회의 승인을 받았으며 덴마크 법에 따라 오르후스 대학교 보건 학부 법무 부서에 등록되었습니다.
관점 CIN2 병변의 위험 계층화에 신뢰할 수 있는 바이오마커는 여성의 임상 상담에 중요하며, 이는 과잉 또는 과소 치료의 위험을 피하기 위해 보다 구체적이고 개인화된 후속 전략을 가능하게 할 것입니다. 다른 국가들이 CIN2를 가진 젊은 여성의 관리와 관련하여 보다 보수적인 접근 방식(적극적 감시)으로 나아가고 있기 때문에 우리의 결과는 국제적 관점에서도 가치가 있을 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Region Of Central Jutland
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Herning, Region Of Central Jutland, 덴마크, 7400
- Department of Gynecology and Obstetrics, Herning Regional Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 여성
- 23-40세
- CIN2 인증 진단 최초 기록(M74B09, T83110)
- 적극적인 감시(즉, 인덱스 CIN2 진단 후 4개월 이내에 외과적 치료 없음)
- 2000-2010년 동안의 CIN2 진단 기록 및 후속 조치 동안 자궁경부 조직학적 샘플의 적어도 하나의 기록.
제외 기준:
- CIN2+의 이전 기록(즉, CIN2, CIN3, 자궁경부암), 자궁절제술 또는 자궁경부 절제 원뿔 생검.
- 지표 CIN2 진단 후 2년 이내에 자궁경부 조직학적 샘플(자궁경부 절제 생검의 자궁경부 펀치 생검)의 기록이 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 회고전
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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퇴행: 세포 조직의 병리학자 현미경 검사(상피층을 수반하는 세포 형성, 성장 및 분화의 육안 검사)에 기초한 정상 세포 또는 CIN1(비정형 또는 형성이상 등급 1)에 대한 지역사회 진단.
기간: 시간 프레임은 인덱스 커뮤니티 CIN2 진단 날짜부터 덴마크 병리학 데이터뱅크에 등록된 마지막 및 최악의 자궁경부 조직학적 진단 기록까지 정의됩니다(즉, 인덱스 CIN2 이후 4개월 - 2년).
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퇴행은 정상 자궁경부 상피 세포 또는 CIN1(상피층의 1/3까지 수반하는 비정형 또는 이형성 세포)에 대한 SNOMED 코드로 정의된 덴마크 병리학 데이터뱅크에서 자궁경부 병변의 지역사회 진단 기록을 통해 식별됩니다.
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시간 프레임은 인덱스 커뮤니티 CIN2 진단 날짜부터 덴마크 병리학 데이터뱅크에 등록된 마지막 및 최악의 자궁경부 조직학적 진단 기록까지 정의됩니다(즉, 인덱스 CIN2 이후 4개월 - 2년).
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Panczyszyn A, Boniewska-Bernacka E, Glab G. Telomeres and Telomerase During Human Papillomavirus-Induced Carcinogenesis. Mol Diagn Ther. 2018 Aug;22(4):421-430. doi: 10.1007/s40291-018-0336-x.
- Gravitt PE, Winer RL. Natural History of HPV Infection across the Lifespan: Role of Viral Latency. Viruses. 2017 Sep 21;9(10):267. doi: 10.3390/v9100267.
- Chaturvedi AK, Kleinerman RA, Hildesheim A, Gilbert ES, Storm H, Lynch CF, Hall P, Langmark F, Pukkala E, Kaijser M, Andersson M, Fossa SD, Joensuu H, Travis LB, Engels EA. Second cancers after squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix. J Clin Oncol. 2009 Feb 20;27(6):967-73. doi: 10.1200/JCO.2008.18.4549. Epub 2008 Dec 29.
- Lee MH, Finlayson SJ, Gukova K, Hanley G, Miller D, Sadownik LA. Outcomes of Conservative Management of High Grade Squamous Intraepithelial Lesions in Young Women. J Low Genit Tract Dis. 2018 Jul;22(3):212-218. doi: 10.1097/LGT.0000000000000399.
- van Baars R, Griffin H, Wu Z, Soneji YJ, van de Sandt M, Arora R, van der Marel J, Ter Harmsel B, Jach R, Okon K, Huras H, Jenkins D, Quint W, Doorbar J. Investigating Diagnostic Problems of CIN1 and CIN2 Associated With High-risk HPV by Combining the Novel Molecular Biomarker PanHPVE4 With P16INK4a. Am J Surg Pathol. 2015 Nov;39(11):1518-1528. doi: 10.1097/PAS.0000000000000498.
- Bruinsma FJ, Quinn MA. The risk of preterm birth following treatment for precancerous changes in the cervix: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2011 Aug;118(9):1031-41. doi: 10.1111/j.1471-0528.2011.02944.x. Epub 2011 Mar 30.
- Darragh TM, Colgan TJ, Thomas Cox J, Heller DS, Henry MR, Luff RD, McCalmont T, Nayar R, Palefsky JM, Stoler MH, Wilkinson EJ, Zaino RJ, Wilbur DC; Members of the LAST Project Work Groups. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Int J Gynecol Pathol. 2013 Jan;32(1):76-115. doi: 10.1097/PGP.0b013e31826916c7. Erratum In: Int J Gynecol Pathol. 2013 Jul;32(4):432. Int J Gynecol Pathol. 2013 Mar;32(2):241.
- Xing Y, Wang C, Wu J. Expression of geminin, p16, and Ki67 in cervical intraepithelial neoplasm and normal tissues. Medicine (Baltimore). 2017 Jun;96(26):e7302. doi: 10.1097/MD.0000000000007302.
- Cuschieri KS, Cubie HA, Whitley MW, Gilkison G, Arends MJ, Graham C, McGoogan E. Persistent high risk HPV infection associated with development of cervical neoplasia in a prospective population study. J Clin Pathol. 2005 Sep;58(9):946-50. doi: 10.1136/jcp.2004.022863.
- Griffin H, Soneji Y, Van Baars R, Arora R, Jenkins D, van de Sandt M, Wu Z, Quint W, Jach R, Okon K, Huras H, Singer A, Doorbar J. Stratification of HPV-induced cervical pathology using the virally encoded molecular marker E4 in combination with p16 or MCM. Mod Pathol. 2015 Jul;28(7):977-93. doi: 10.1038/modpathol.2015.52. Epub 2015 May 8.
- Griffin H, Wu Z, Marnane R, Dewar V, Molijn A, Quint W, Van Hoof C, Struyf F, Colau B, Jenkins D, Doorbar J. E4 antibodies facilitate detection and type-assignment of active HPV infection in cervical disease. PLoS One. 2012;7(12):e49974. doi: 10.1371/journal.pone.0049974. Epub 2012 Dec 3.
- Damgaard RK, Jenkins D, de Koning MN, Quint WG, Stoler MH, Doorbar J, Kahlert J, Gravitt PE, Steiniche T, Petersen LK, Hammer A. Performance of HPV E4 and p16INK4a biomarkers in predicting regression of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 (CIN2): protocol for a historical cohort study. BMJ Open. 2022 Jul 6;12(7):e059593. doi: 10.1136/bmjopen-2021-059593.
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- CIN2-E4
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