고형암 환자에서 미다메티닙 단독 또는 풀베스트란트와 병용에 대한 연구

포함 기준:

피험자는 다음 기준이 모두 적용되는 경우에만 연구에서 치료를 시작할 수 있습니다.

1군(전이성 유방암):

• 성인 여성(정보에 입각한 동의일 기준으로 만 18세 이상)
• 폐경 후 또는 난소 억제(고세렐린과 같은 GnRH 작용제 포함)
• 내분비 요법과 병용하여 CDK4/6 억제제를 포함했어야 하는 전이성 질환에 대한 이전 요법의 최소 1개 라인에서 진행의 증거가 있는 조직학적으로 확인된 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암. 사전 화학 요법이 허용됩니다.
• 면역조직화학(IHC)에 의해 정의된 ER+ ≥1%(ASCO-CAP 가이드라인에 따름)
• HER2 음성, 현장 혼성화 테스트 음성(FISH, CISH 또는 SISH) 또는 현지 실험실 테스트에서 IHC 상태 0, 1+ 또는 2+로 정의됨. IHC가 2+(즉,

불확실한 경우) 음성 in situ hybridization 테스트(FISH, CISH 또는 SISH)가 필요합니다(ASCO-CAP 지침에 따라).

• 치료 시작 전 언제든지 CLIA 인증 NGS 분석으로 기록된 NF1 기능 상실 또는 다른 MAPK 활성화 게놈 변경. 참고: 등록 후 6개월 이내에 수집된 보관용 조직은 새로운 조직 대신 이 검사에 사용될 수 있습니다.

2군(진행성 고형암):

• 남성 또는 여성 성인(정보에 입각한 동의 날짜 기준으로 18세 이상)
• 조직학적으로 확인된 진행성 전이성 고형암으로 임상적 이점을 부여하는 것으로 알려진 이용 가능한 치료법이 없습니다. 대장암, 항문암, 소장암, 담도암 또는 팽대부암은 자격이 없습니다.
• 치료 시작 전 언제든지 CLIA 인증 NGS 분석으로 문서화된 클래스 1 또는 클래스 2 MEK1 또는 MEK2 돌연변이(아래에 설명됨). 해당 논문에 설명된 클래스 3 MEK1 또는 MEK2 돌연변이는 제외됩니다. 해당 논문에 따라 허용되는 돌연변이의 전체 목록은 아래에서 확인할 수 있지만, 이 표에 나열되지 않은 희귀 돌연변이는 연구 책임자의 재량에 따라 허용될 수 있습니다. 참고: 등록 후 6개월 이내에 수집된 보관용 조직은 새로운 조직 대신 이 검사에 사용될 수 있습니다.

클래스 1 - 허용: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S 클래스 2 - 허용: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P 클래스 3 - 제외: MEK1 L98-I103, MEK1 I99-K104, MEK1 E102-I103

위에 표시된 허용된 돌연변이는 MEK1에 대한 것입니다. MEK1과 MEK2는 밀접하게 관련되어 있고 구조적으로 유사하며 79%의 아미노산 동일성을 공유하고 ERK 기질을 인산화하는 동등한 능력을 공유합니다. 위에서 수행된 실험은 개별 MEK1 돌연변이만 분류하는 반면, MEK1의 클래스 3 돌연변이는 모두 MEK1의 강력한 음성 조절 요소를 제거하는 인프레임 삭제를 공유합니다. 이들은 MEK1의 다른 돌연변이와 쉽게 구별할 수 있습니다. 따라서 위의 원고에 정의된 MEK1 및 MEK2의 유사 돌연변이 잔기를 사용하여 배제 클래스 3 MEK2 변경의 식별도 간단할 것입니다. 허용된 등록 상동 클래스 1 및 클래스 2 잔류물을 보여주는 표가 아래 표에 나와 있으며, 아래 표에 나열되지 않은 MEK2의 희귀 돌연변이가 주 조사자의 재량에 따라 적격일 수 있다는 주의 사항이 다시 표시됩니다.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

모든 팔:

• 환자(또는 법적 대리인[LAR])은 연구 관련 절차를 수행하기 전에 사전 서면 동의서에 서명해야 합니다.
• ECOG 성능 점수 0 또는 1
• 기대 수명 ≥3개월
• RECIST 1.1로 측정 가능한 적어도 하나의 종양 병변. 이전에 조사한 부위의 병변은 이전 방사선 치료와 스크리닝 CT 또는 MRI 스캔 사이에 RECIST 1.1(Eisenhauer EA et al, 2009)에 의해 병변이 진행되었다는 객관적인 증거가 있는 경우 측정 가능한 질병으로 간주될 수 있습니다.

• 다음에 의해 결정되는 스크리닝 시 적절한 골수 기능:

  • 절대호중구수(ANC) >1,500/mm3(CTCAE 등급 ≤1)
  • 혈소판 수 >100,000mm³
  • 헤모글로빈 >9.0 mg/dL
• °에 의해 결정된 스크리닝 시 적절한 신장 기능 추정 사구체 여과율(eGFR) >60 mL/min/1.73 m2는 CKD-EPI 방정식으로 계산됩니다(CTCAE 등급 ≤ 1).

• 다음에 의해 결정되는 스크리닝 시 적절한 간 기능:

  ° 기준선이 정상인 경우 총 빌리루빈 ≤1.5 x ULN 또는 기준선이 비정상인 경우(CTCAE 등급 ≤1) ≤1.5 x 기준선. 이전에 문서화된 길버트 증후군이 있는 환자는 총 빌리루빈이 3 x ULN 이하일 수 있습니다.

  • 기준선이 정상인 경우 AST ≤3.0 x ULN 또는 기준선이 비정상인 경우 ≤3.0 x 기준선(CTCAE 등급 ≤1).
  • 기준선이 정상인 경우 ALT ≤3.0 x ULN 또는 기준선이 비정상인 경우 ≤3.0 x 기준선(CTCAE 등급 ≤1).

• 다음에 의해 결정되는 스크리닝 시 적절한 응고 기능:

  ° 항응고제 요법을 받지 않는 경우 INR ≤1.5 x ULN 또는 항응고제 요법을 받는 경우 >1.5 x 기준선(CTCAE 등급 ≤1). 환자가 항응고제 치료를 받는 경우 치료 시작 전 최소 2주 동안 용량을 안정적으로 유지해야 합니다.

  ° PTT ≤1.5 x ULN

• 다음에 의해 결정되는 스크리닝 시 적절한 심장 기능:

  • 수축기 혈압 <150mmHg 및 이완기 혈압 <90mmHg(CTCAE 등급 ≤1). 참고: 항고혈압제가 허용되며, 환자가 스크리닝 시 이러한 적격성 기준을 충족하지 않는 경우, 시험자의 재량에 따라 추가적인 항고혈압제 치료가 허용되며, 후속 방문 시 혈압을 재확인할 수 있습니다. . 스크리닝 후 측정된 혈압이 이 범위를 벗어나면 환자가 부적격이 되지는 않지만 조사자의 재량에 따라 이러한 상승된 혈압을 의학적으로 관리하기 위해 모든 노력을 기울여야 합니다.
  • MUGA 또는 ECHO에 의한 LVEF ≥50%.
  • 조사자의 재량에 따라 임상적으로 유의한 ECG 파형 이상이 없음
  • QTcF ≤470ms

• 다음에 의해 결정된 스크리닝 시 적절한 혈청 지질 프로필

  ° 혈청 콜레스테롤 <300 mg/dL

  ° 혈청 트리글리세리드 <300 mg/dL

• 에 의해 결정된 스크리닝 시 적절한 혈당 조절

  ° 공복 혈당 <140 mg/dL 또는

  ° 무작위 혈당 < 250mg/dL 참고: 환자가 스크리닝 시 이러한 적격성 기준을 충족하지 않는 경우 항고혈당 약물이 허용됩니다. 이 범위를 벗어나는 혈당 측정값은 환자를 부적격으로 만들지 않으며 후속 방문 시 적절한 혈당 조절은 조사자의 재량에 따릅니다.

• 스크리닝 시 기관 실험실 표준에 따라 정상 수준 내의 혈중 칼슘 및 인산염 수준(칼슘 수준은 연구자의 재량에 따라 알부민에 대해 보정될 수 있음)

• ° 안압 ≤21 mmHg에 의해 결정된 스크리닝 시 양쪽 눈의 적절한 안과 검사

  ° 중심장액망막병증, 망막정맥폐쇄(RVO), 신생혈관황반변성(경증 및 조절/안정 연령)의 유의한 위험인자로 간주될 수 있는 안구 이상의 증거를 포함하여 안구단층촬영(OCT)에서 임상적으로 유의한 이상 없음 -관련 황반 변성은 연구자의 재량에 따라 허용될 수 있음).

• 프로토콜의 모든 측면을 준수할 수 있고 준수할 의지가 있음

피임 및 임신 테스트

1군(ER-양성 전이성 유방암):

• 해당 없음(피험자는 여성이고 폐경 후이거나 난소 억제를 받고 있어야 함)

2군(MEK1 또는 MEK2 돌연변이가 있는 진행성 고형암):

• 남성 대상자는 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 다음에 동의해야 합니다. ° 정자 기증을 삼가십시오.

그리고 다음 중 하나:

° 그들이 선호하고 일상적인 생활 방식으로 이성애를 금하고(장기적이고 지속적으로 금욕) 금욕을 유지하는 데 동의합니다.

또는

• 가임 여성(WOCBP)과 성관계를 가질 때 남성 콘돔 사용에 동의해야 합니다.

  - 가임기 여성(WOCBP)은 반드시

• 스크리닝 시 및 치료 시작 전 72시간 이내에 임신 테스트 결과가 음성이어야 합니다.

그리고

° 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 적절한 피임 방법은 섹션 11.5에 설명되어 있습니다.

그리고

° 연구 기간 동안 및 연구 치료 마지막 투여 후 6개월 동안 생식 목적으로 난자(난자, 난모세포)를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나라도 적용되는 경우 피험자는 연구에서 제외됩니다.

의료 및 수술 기록

• 다음을 제외하고 HIV 병력:

  ° CD4+ T세포(CD4+) 수치가 ≥ 350 cells/uL인 환자

• 다음을 제외하고 AIDS 정의 기회 감염의 병력:

  • 최근 12개월 이내 기회감염이 없는 환자
  • 연구자가 결정한 대로 특정 항균 약물이 제안된 치료와 상호 작용하거나 독성이 중복되는 경우를 제외하고 예방적 항균제를 사용하는 환자

• 다음을 제외하고 스크리닝 시 활동성 B형 간염 또는 C형 간염 감염 병력:

  • 억제 항바이러스 요법을 받고 있는 B형 간염 환자
  • 근치적 항바이러스 치료를 완료하고 바이러스 부하가 감지되지 않는 C형 간염 환자
• 자궁경부 상피내암종, 표재성 비침습성 방광 종양, 치유적으로 치료된 I-II기 비흑색종 피부암, 또는 치유적으로 치료된 이전 암을 제외한 연구 중인 암 이외의 종양 질환의 병력(5년 이내) 또는 현재 증거 < 치료 시작 5년 전.
• 치료되지 않은/불안정한 증상이 있는 원발성 CNS 종양, 전이, 연수막 암종증 또는 척수 압박의 현재 증거. 예외: 첫 번째 치료 투여 전 14일 동안 신경학적 증상이 안정적이고 28일 또는 SRS의 14일 동안 CNS 수술이나 방사선을 수행하지 않은 환자는 자격이 있습니다.

• 탈모를 제외하고 치료 시작 전 CTCAE 등급 >1 독성의 현재 증거.

  ° 2등급 신경병증이 있는 피험자는 연구자의 재량에 따라 적격할 수 있습니다.

• 중심장액망막병증, RVO 또는 신생혈관성 황반 변성에 대한 위험 인자로 간주되는 안과 검사에서 안구 이상의 병력 또는 현재 증거
• 스크리닝 시 수술 또는 방사선 요법으로부터의 불완전한 회복의 현재 증거 또는 치료 중 계획된 주요 수술 또는 방사선 요법. 마이너 선택 수술은 연구자의 재량에 따라 허용될 수 있습니다.
• 치료 시작 전 2주 이내에 중대한(CTCAE 등급 ≥2) 감염 또는 상처의 병력 또는 현재 증거.

• 치료 시작 전 6개월 이내에 중요한 심혈관 질환의 병력 또는 현재 증거. 여기에는 불안정 협심증, 신생 협심증, 심근 경색, 동맥 혈전증, 폐색전증, CVI/TIA/뇌졸중, 심낭염(모든 CTCAE 등급), 심낭 삼출액(CTCAE 등급 ≥2), -악성 흉막 삼출(CTCAE 등급 ≥2), 악성 흉막 삼출(CTCAE 등급 ≥3), 울혈성 심부전(NYHA 등급 II - IV) 또는 다음을 제외하고 항부정맥 요법이 필요한 심장 부정맥

  • 디곡신, 칼슘 채널 차단제 또는 베타-아드레날린성 차단제를 투여받는 피험자는 용량이 치료 시작 전 ≥2주 동안 안정적이면 조사자의 재량에 따라 적합할 수 있습니다.
  • 부비동 부정맥 및 드문 조기 심실 수축이 있는 피험자는 조사자의 재량에 따라 적합할 수 있습니다.
• 미르다메티닙의 흡수를 저해할 수 있는 흡수장애 증후군, 대수술적 위장관 절제술 또는 기타 위장관 상태의 병력 또는 현재 증거
• 연구 약물 제형에 함유된 임의의 연구 약물 또는 부형제에 대한 알려지거나 의심되는 과민성 또는 알레르기. 또한, 다른 약물에 대한 알레르기 또는 다른 유형의 과민증은 연구자의 재량에 따라 배제를 정당화할 수 있습니다.
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 피험자.
• 연구자의 의견에 따라 연구 참여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 수행 또는 연구 결과의 해석.

사전 또는 동시 치료

• 치료 시작 전 언제든지 mirdametinib 또는 다른 MEK1/2 억제제(예: 셀루메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙)를 사용한 사전 요법
• 치료 시작 전 전이성 유방암에 대한 호르몬 요법을 제외하고 반감기 5주 또는 2주(둘 중 더 짧은 기간) 이내에 전신 항암 요법을 받은 경우.
• 치료 시작 전 언제든지 안와 부위에 대한 사전 방사선 요법

• 병변이 이전 방사선 요법과 스크리닝 CT 또는 MRI 스캔 사이에 객관적인 진행을 나타내지 않는 한, 치료 시작 전 4주 이내에 표적 병변으로 선택될 종양 병변에 대한 선행 방사선 요법.

  ° 비표적 병변에 대한 사전 완화 방사선 요법은 치료 시작 전 언제든지 조사자의 재량에 따라 허용될 수 있습니다.

• 치료 시작 전 4주 이내에 생백신을 사용한 이전 치료 또는 치료 중 언제든지 생백신이 필요할 가능성이 있는 경우.

  • 주사 가능한 독감 백신(비활성화 또는 재조합)은 치료 전이나 치료 중 언제라도 연구자의 재량에 따라 허용될 수 있습니다.
  • Covid-19 백신(모든 유형)은 이 프로토콜 이전 또는 도중에 허용되며 시험자의 재량에 따라 시험 등록을 배제하지 않습니다.
• 활동성 감염에 대한 이전 항생제 치료 ≤ 치료 시작 전 2주

• 치료 시작 전 2주 이내에 혈소판감소증 치료를 위한 혈소판 또는 수혈을 통한 사전 치료.

  • 치료 시작 전 2주 이내에 빈혈 치료를 위한 수혈은 연구자의 재량에 따라 허용될 수 있습니다.
  • 치료 시작 전 2주 이내에 빈혈 치료를 위한 EPO는 시험자의 재량에 따라 허용될 수 있습니다.
• 치료 시작 전 2주 이내에 백혈구감소증 치료를 위해 G-CSF 또는 GM-CSF로 사전 치료
• 치료 시작 전 2주 이내에 전신 또는 국소 안과용 글루코코르티코스테로이드로 이전 치료(생리학적 용량 및/또는 흡입 또는 비안과용 국소 코르티코스테로이드로 글루코코르티코스테로이드 대체 요법을 받는 대상자는 제외)