En studie av Mirdametinib på egen hand eller i kombination med Fulvestrant hos personer med solid tumörcancer

Inklusionskriterier:

Försökspersoner är berättigade att påbörja behandlingen i studien endast om alla följande kriterier gäller:

Arm 1 (metastaserande bröstcancer):

• Kvinnliga vuxna (≥18 år på dagen för informerat samtycke)
• Postmenopausal eller får äggstockssuppression (inklusive GnRH-agonister som goserelin)
• Histologiskt bekräftad hormonreceptorpositiv metastaserande bröstcancer med tecken på progression på minst 1 tidigare behandlingslinje för metastaserad sjukdom som borde ha inkluderat en CDK4/6-hämmare i kombination med endokrin terapi. Tidigare kemoterapi är tillåten.
• ER+ enligt definition av immunhistokemi (IHC) ≥1 % av lokala laboratorietester (enligt ASCO-CAP-riktlinjerna)
• HER2-negativ, enligt definitionen av det negativa in situ hybridiseringstestet (FISH, CISH eller SISH) eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+ genom lokala laboratorietester. Om IHC är 2+ (dvs.

obestämd), då krävs ett negativt in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) (enligt ASCO-CAP-riktlinjerna).

• NF1 funktionsförlust eller annan MAPK-aktiverande genomisk förändring dokumenterad av en CLIA-certifierad NGS-analys när som helst innan behandlingen påbörjas. Obs: arkivvävnad, om tillgänglig och samlad in inom 6 månader efter registreringen, kan användas för denna testning i stället för färsk vävnad.

Arm 2 (avancerade solida cancerformer):

• Manliga eller kvinnliga vuxna (≥18 år på dagen för informerat samtycke)
• Histologiskt bekräftad avancerad, metastaserad solid tumörcancer för vilken det inte finns någon tillgänglig behandling som är känd för att ge klinisk nytta. Kolorektal-, anal-, tunntarm-, gall- eller ampulära cancer är inte berättigade.
• Klass 1 eller klass 2 MEK1- eller MEK2-mutationer, enligt beskrivningen nedan, dokumenterade med en CLIA-certifierad NGS-analys när som helst innan behandlingen påbörjas. Klass 3 MEK1- eller MEK2-mutationer som beskrivs i den artikeln är uteslutna. En fullständig lista över de mutationer som tillåts baserat på det dokumentet finns nedan, men sällsynta mutationer som inte är listade i denna tabell kan tillåtas efter bedömning av studiens huvudutredare. Obs: arkivvävnad, om tillgänglig och samlad in inom 6 månader efter registreringen, kan användas för denna testning i stället för färsk vävnad.

Klass 1 - Tillåten: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Klass 2 - Tillåten: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Klass 3 - Utesluten: MEK1 L98-I109, MEK1 I049, MEK1 I-1029, MEK1 I-1029, MEK1 I-1029

De tillåtna mutationerna som visas ovan är för MEK1. MEK1 och MEK2 är nära besläktade, är strukturellt lika, delar 79% aminosyraidentitet och de delar lika förmåga att fosfylera sina ERK-substrat30. Medan experimenten som utförts ovan endast klassificerar individuella MEK1-mutationer, delar klass 3-mutationerna i MEK1 alla i-frame-deletioner som tar bort ett potent negativt regulatoriskt element av MEK1. Dessa är lätt att skilja från andra mutationer i MEK1. Därför kommer identifieringen av uteslutningsklass 3 MEK2-förändringar också att vara enkel, med paraloga mutantrester i MEK1 och MEK2 definierade i manuskriptet ovan. En tabell som visar de tillåtna inskrivningsrester av paraloga klass 1 och klass 2 visas i tabellen nedan, återigen med förbehållet att sällsynta mutationer i MEK2 som inte är listade i tabellen nedan kan vara berättigade efter huvudutredarens gottfinnande.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Alla armar:

• Patient (eller juridiskt auktoriserad representant [LAR]) måste underteckna skriftligt informerat samtycke innan någon studiespecifik procedur utförs
• ECOG prestandapoäng på 0 eller 1
• Förväntad livslängd på ≥3 månader
• Minst en tumörskada mätbar med RECIST 1.1. En lesion i ett tidigare bestrålat område kan betraktas som en mätbar sjukdom om det finns objektiva bevis på progression av lesionen enligt RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) mellan den tidigare strålbehandlingen och screening-CT- eller MRI-skanningen.

• Tillräcklig benmärgsfunktion vid screening, bestämt av:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >1 500/mm3 (CTCAE Grade ≤1)
  • Trombocytantal >100 000 mm³
  • Hemoglobin >9,0 mg/dL
• Tillräcklig njurfunktion vid screening, bestämt av ° Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) >60 ml/min/1,73 m2 beräknat med CKD-EPI-ekvationen (CTCAE Grade ≤ 1).

• Adekvat leverfunktion vid screening, bestämt av:

  ° Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN om baslinjen var normal eller ≤1,5 ​​x baslinjen om baslinjen var onormal (CTCAE Grade ≤1). Patienter med tidigare dokumenterat Gilberts syndrom kan ha totalt bilirubin ≤3 x ULN.

  • AST ≤3,0 x ULN om baslinjen var normal eller ≤3,0 x baslinjen om baslinjen var onormal (CTCAE Grade ≤1).
  • ALT ≤3,0 x ULN om baslinjen var normal eller ≤3,0 x baslinjen om baslinjen var onormal (CTCAE Grade ≤1).

• Tillräcklig koagulationsfunktion vid screening, bestämt av:

  ° INR ≤1,5 ​​x ULN om inte på antikoagulantbehandling eller >1,5 x baseline om på antikoagulantbehandling (CTCAE Grade ≤1). Om patienten får antikoagulantbehandling måste dosen vara stabil i minst 2 veckor innan behandlingen påbörjas.

  ° PTT ≤1,5 ​​x ULN

• Tillräcklig hjärtfunktion vid screening, bestämt av:

  • Systoliskt blodtryck <150 mmHg och diastoliskt blodtryck <90 mmHg (CTCAE Grade ≤1). Obs: Antihypertensiva läkemedel är tillåtna, och om en patient inte uppfyller dessa behörighetskriterier vid tidpunkten för screening är behandling med ytterligare blodtryckssänkande medel tillåten enligt utredarens gottfinnande, och blodtrycket kan kontrolleras igen vid ett efterföljande besök . Uppmätta blodtryck som faller utanför detta intervall efter screening gör inte patienter olämpliga, men alla ansträngningar bör göras för att medicinskt hantera dessa förhöjda blodtryck efter utredarens gottfinnande.
  • LVEF ≥50 % av MUGA eller ECHO.
  • Inga kliniskt signifikanta EKG-vågformsavvikelser enligt utredarens gottfinnande
  • QTcF ≤470 ms

• Adekvat serumlipidprofil vid screening, som bestäms av

  ° Serumkolesterol <300 mg/dL

  ° Serumtriglycerider <300 mg/dL

• Adekvat glykemisk kontroll vid screening, som bestäms av

  ° Fastande blodsocker <140 mg/dL eller

  ° Slumpmässigt blodsocker <250 mg/dL Obs: Antihyperglykemiska läkemedel är tillåtna om en patient inte uppfyller dessa behörighetskriterier vid tidpunkten för screening. Blodsockermätningar som faller utanför detta intervall gör inte patienter olämpliga, och lämplig glykemisk kontroll vid efterföljande besök är upp till utredarens bedömning.

• Kalcium- och fosfatnivåer i blodet inom normala nivåer per institutionell laboratoriestandard vid screening (kalciumnivån kan korrigeras för albumin efter utredarens bedömning)

• Adekvat oftalmologisk undersökning i båda ögonen vid screening, bestämt av ° Intraokulärt tryck ≤21 mmHg

  ° Inga kliniskt signifikanta abnormiteter på okulär tomografi (OCT), inklusive inga tecken på okulär abnormitet som skulle anses vara en signifikant riskfaktor för central serös retinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration (mild och kontrollerad/stabil ålder) -relaterad makuladegeneration kan vara acceptabelt efter utredarens gottfinnande).

• Kan och vill följa alla aspekter av protokollet

Preventivmedel och graviditetstest

Arm 1 (ER-positiv metastaserande bröstcancer):

• Ej tillämpligt (försökspersoner måste vara kvinnor och postmenopausala eller få äggstockssuppression)

Arm 2 (avancerad solid cancer med MEK1- eller MEK2-mutationer):

• Manliga försökspersoner måste gå med på följande under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen: ° Avstå från att donera spermier

Och antingen:

° Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli avhållsam

ELLER

• Måste samtycka till att använda en manskondom vid sexuellt umgänge med en fertil kvinna (WOCBP).

  - Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste

• Ta ett negativt graviditetstest vid screening och inom 72 timmar innan behandlingsstart

OCH

° Måste samtycka till att använda en preventivmetod som är mycket effektiv under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Lämpliga preventivmetoder beskrivs i avsnitt 11.5

OCH

° Måste samtycka till att inte donera ägg (ägg, oocyter) för reproduktionsändamål under studien och under en period av 6 månader efter sista dos av studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner exkluderas från studien om något av följande kriterier gäller:

Medicinsk och kirurgisk historia

• Historik av HIV med följande undantag:

  ° Patienter med CD4+ T-cell (CD4+) antal ≥ 350 celler/uL

• Historik av AIDS-definierande opportunistisk infektion med följande undantag:

  • Patienter utan opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna
  • Patienter på profylaktiska antimikrobiella medel om inte det eller de specifika antimikrobiella läkemedlen har en interaktion eller överlappande toxicitet med den föreslagna behandlingen som fastställts av utredaren

• Historik med aktiv hepatit B- eller hepatit C-infektion vid screening med följande undantag:

  • Patienter med hepatit B på en suppressiv antiviral terapi
  • Patienter med hepatit C som har avslutat kurativ antiviral behandling och har en odetekterbar virusmängd
• Historik (inom 5 år) eller aktuella tecken på annan neoplastisk sjukdom än den cancer som studeras, förutom cervixcarcinom in situ, ytliga icke-invasiva blåstumörer, kurativt behandlad stadium I-II icke-melanom hudcancer eller någon annan tidigare kurativt behandlad cancer < 5 år innan behandlingsstart.
• Aktuella bevis på obehandlad/instabil symtomatisk primär CNS-tumör, metastaser, leptomeningeal karcinomatos eller ryggmärgskompression. Undantag: Patienter är berättigade om neurologiska symtom är stabila i 14 dagar före den första behandlingsdosen och ingen CNS-operation eller strålning har utförts under 28 dagar, eller 14 dagar med SRS.

• Aktuella bevis på CTCAE Grade >1 toxicitet före behandlingsstart, förutom håravfall.

  ° Försökspersoner med grad 2 neuropati kan vara berättigade efter utredarens gottfinnande.

• Historik eller aktuella bevis på okulära avvikelser vid oftalmologisk undersökning som skulle anses vara en riskfaktor för central serös retinopati, RVO eller neovaskulär makuladegeneration (mild och kontrollerad åldersrelaterad makuladegeneration kan vara acceptabel efter utredarens bedömning)
• Aktuella bevis på ofullständig återhämtning från operation eller strålbehandling vid screening eller planerad större operation eller strålbehandling under behandlingen. Mindre elektiv kirurgi kan vara acceptabel efter utredarens gottfinnande.
• Historik eller aktuella tecken på signifikant (CTCAE grad ≥2) infektion eller sår inom 2 veckor före behandlingsstart.

• Historik eller aktuella tecken på betydande kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader före behandlingsstart. Detta inkluderar, men är kanske inte begränsat till: instabil angina, nyuppstått angina, hjärtinfarkt, arteriell trombos, lungemboli, CVI/TIA/stroke, perikardit (alla CTCAE-grader), perikardiell effusion (CTCAE grad ≥2), icke -malign pleurautgjutning (CTCAE grad ≥2), malign pleurautgjutning (CTCAE grad ≥3), kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass II - IV) eller hjärtarytmi som kräver antiarytmisk behandling, förutom följande

  • Patienter som får digoxin, kalciumkanalblockerare eller beta-adrenerga blockerare kan vara berättigade efter utredarens gottfinnande om dosen har varit stabil i ≥2 veckor före behandlingsstart.
  • Försökspersoner med sinusarytmi och sällsynta prematura ventrikulära sammandragningar kan vara berättigade efter utredarens gottfinnande.
• Historik eller aktuella tecken på malabsorptionssyndrom, större kirurgisk GI-resektion eller andra GI-tillstånd som kan försämra absorptionen av mirdametinib
• Känd eller misstänkt överkänslighet eller allergi mot något av studieläkemedlen eller hjälpämnena som ingår i studieläkemedlets formuleringar. Dessutom kan allergi mot andra mediciner eller annan typ av överkänslighet motivera uteslutning efter utredarens gottfinnande.
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar.
• Historik eller aktuella bevis på något annat medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller beroendeframkallande störning eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, kan öka riskerna förknippade med studiedeltagande, eller kräva behandlingar som kan störa genomförandet av studien eller tolkning av studieresultat.

Tidigare eller samtidiga behandlingar

• Tidigare behandling med mirdametinib eller någon annan MEK1/2-hämmare (t.ex. selumetinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib) när som helst innan behandlingen påbörjas
• Tidigare systemisk behandling mot cancer inom fem halveringstider eller två veckor (beroende på vilket som är kortast), exklusive hormonbehandling för metastaserande bröstcancer, före behandlingsstart.
• Före strålbehandling till orbitalregionen när som helst innan behandlingsstart

• Föregående strålbehandling av tumörlesioner som kommer att väljas som målskador inom 4 veckor före behandlingsstart, såvida inte lesionen/skadorna uppvisade objektiv progression mellan den tidigare strålbehandlingen och screening-CT- eller MRI-skanningen.

  ° Tidigare palliativ strålbehandling av lesioner som inte är mål kan tillåtas efter utredarens gottfinnande när som helst innan behandlingen påbörjas.

• Tidigare behandling med ett eller flera levande vacciner inom 4 veckor före behandlingsstart eller kommer sannolikt att kräva levande vaccin(er) när som helst under behandlingen.

  • Injicerbart influensavaccin (inaktiverat eller rekombinant) kan tillåtas efter utredarens gottfinnande när som helst före eller under behandlingen.
  • Covid-19-vaccination (vilken typ som helst) är tillåten antingen före eller under detta protokoll och utesluter inte testregistrering, enligt utredarens gottfinnande.
• Tidigare antibiotikabehandling för aktiv infektion ≤2 veckor före behandlingsstart

• Tidigare behandling med trombocyt- eller blodtransfusion för behandling av trombocytopeni inom 2 veckor före behandlingsstart.

  • Blodtransfusion för behandling av anemi inom 2 veckor före behandlingsstart kan vara acceptabelt efter utredarens gottfinnande.
  • EPO för behandling av anemi inom 2 veckor före behandlingsstart kan vara acceptabelt efter utredarens gottfinnande
• Tidigare behandling med G-CSF eller GM-CSF för behandling av leukopeni inom 2 veckor före behandlingsstart
• Tidigare behandling med systemiska eller topikala oftalmiska glukokortikosteroider inom 2 veckor före behandlingsstart (förutom för patienter som får glukokortikosteroidersättningsterapi i fysiologiska doser och/eller inhalerade eller icke-oftalmiska topikala kortikosteroider)