Een studie van mirdametinib alleen of in combinatie met fulvestrant bij mensen met solide tumorkanker

Inclusiecriteria:

Proefpersonen komen alleen in aanmerking om de behandeling in het onderzoek te starten als alle volgende criteria van toepassing zijn:

Arm 1 (uitgezaaide borstkanker):

• Vrouwelijke volwassenen (≥18 jaar op de datum van geïnformeerde toestemming)
• Postmenopauzale of ontvangende ovariële onderdrukking (inclusief GnRH-agonisten zoals gosereline)
• Histologisch bevestigde hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde borstkanker met bewijs van progressie op ten minste 1 eerdere behandelingslijn voor gemetastaseerde ziekte die een CDK4/6-remmer in combinatie met endocriene therapie had moeten bevatten. Voorafgaande chemotherapie is toegestaan.
• ER+ zoals gedefinieerd door immunohistochemie (IHC) ≥1% door lokale laboratoriumtesten (volgens de ASCO-CAP-richtlijnen)
• HER2-negatief, zoals gedefinieerd door de negatieve in situ hybridisatietest (FISH, CISH of SISH) of een IHC-status van 0, 1+ of 2+ volgens lokale laboratoriumtesten. Als IHC 2+ is (d.w.z.

onbepaald), dan is een negatieve in situ hybridisatietest (FISH, CISH of SISH) vereist (volgens de ASCO-CAP-richtlijnen).

• NF1-functieverlies of een andere MAPK-activerende genomische wijziging gedocumenteerd door een CLIA-gecertificeerde NGS-assay op elk moment vóór de start van de behandeling. Opmerking: archiefweefsel, indien beschikbaar en verzameld binnen 6 maanden na inschrijving, kan voor deze test worden gebruikt in plaats van vers weefsel.

Arm 2 (gevorderde solide kankers):

• Mannelijke of vrouwelijke volwassenen (≥18 jaar op de datum van geïnformeerde toestemming)
• Histologisch bevestigde gevorderde, gemetastaseerde vaste tumorkanker waarvoor geen therapie beschikbaar is waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel oplevert. Colorectale, anale, dunnedarm-, gal- of ampullaire kankers komen niet in aanmerking.
• Klasse 1 of klasse 2 MEK1- of MEK2-mutaties, zoals hieronder beschreven, gedocumenteerd door een CLIA-gecertificeerde NGS-assay op enig moment vóór de start van de behandeling. Klasse 3 MEK1- of MEK2-mutaties zoals beschreven in dat artikel zijn uitgesloten. Een volledige lijst van de toegestane mutaties op basis van dat artikel vindt u hieronder, maar zeldzame mutaties die niet in deze tabel staan, kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker van het onderzoek worden toegestaan. Opmerking: archiefweefsel, indien beschikbaar en verzameld binnen 6 maanden na inschrijving, kan voor deze test worden gebruikt in plaats van vers weefsel.

Klasse 1 - Toegestaan: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Klasse 2 - Toegestaan: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Klasse 3 - Uitgesloten: MEK1 L98-I103, MEK1 I99-K104, MEK1 E102-I103

De hierboven weergegeven toegestane mutaties zijn voor MEK1. MEK1 en MEK2 zijn nauw verwant, zijn structureel vergelijkbaar, delen 79% aminozuuridentiteit en ze delen hetzelfde vermogen om hun ERK-substraten te fosfyleren. Hoewel de hierboven uitgevoerde experimenten alleen individuele MEK1-mutaties classificeren, delen de klasse 3-mutaties in MEK1 allemaal in-frame deleties die een krachtig negatief regulerend element van MEK1 verwijderen. Deze zijn gemakkelijk te onderscheiden van andere mutaties in MEK1. Daarom zal de identificatie van uitsluitende MEK2-veranderingen van klasse 3 ook eenvoudig zijn, met paraloge mutantresiduen in MEK1 en MEK2 die in het bovenstaande manuscript zijn gedefinieerd. Een tabel met de toegestane inschrijvende paraloge klasse 1- en klasse 2-residuen wordt weergegeven in de onderstaande tabel, opnieuw met het voorbehoud dat zeldzame mutaties in MEK2 die niet in de onderstaande tabel staan, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker in aanmerking kunnen komen.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Alle wapens:

• De patiënt (of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger [LAR]) moet een schriftelijk toestemmingsformulier ondertekenen voordat een studiespecifieke procedure wordt uitgevoerd
• ECOG-prestatiescore van 0 of 1
• Levensverwachting van ≥3 maanden
• Ten minste één tumorlaesie die meetbaar is met RECIST 1.1. Een laesie in een eerder bestraald gebied kan als meetbare ziekte worden beschouwd als er objectief bewijs is van progressie van de laesie volgens RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) tussen de eerdere radiotherapie en de screening CT- of MRI-scan.

• Adequate beenmergfunctie bij screening, bepaald door:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1.500/mm3 (CTCAE-graad ≤1)
  • Aantal bloedplaatjes >100.000 mm³
  • Hemoglobine >9,0 mg/dL
• Adequate nierfunctie bij screening, zoals bepaald door ° Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >60 ml/min/1,73 m2 berekend door de CKD-EPI-vergelijking (CTCAE Grade ≤ 1).

• Adequate leverfunctie bij screening, bepaald door:

  ° Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN als de uitgangswaarde normaal was of ≤1,5 ​​x de uitgangswaarde als de uitgangswaarde abnormaal was (CTCAE-graad ≤1). Patiënten met eerder gedocumenteerd syndroom van Gilbert kunnen totaal bilirubine ≤3 x ULN hebben.

  • ASAT ≤ 3,0 x ULN als de uitgangswaarde normaal was of ≤ 3,0 x de uitgangswaarde als de uitgangswaarde abnormaal was (CTCAE-graad ≤ 1).
  • ALAT ≤ 3,0 x ULN als de uitgangswaarde normaal was of ≤ 3,0 x de uitgangswaarde als de uitgangswaarde abnormaal was (CTCAE-graad ≤ 1).

• Adequate stollingsfunctie bij screening, bepaald door:

  ° INR ≤1,5 ​​x ULN indien niet behandeld met anticoagulantia of >1,5 x baseline indien behandeld met anticoagulantia (CTCAE-graad ≤1). Als de patiënt antistollingstherapie krijgt, moet de dosis gedurende ten minste 2 weken vóór aanvang van de behandeling stabiel zijn.

  ° PTT ≤1,5 ​​x ULN

• Adequate hartfunctie bij screening, bepaald door:

  • Systolische bloeddruk <150 mmHg en diastolische bloeddruk <90 mmHg (CTCAE-graad ≤1). Opmerking: Antihypertensiva zijn toegestaan, en als een patiënt op het moment van de screening niet aan deze geschiktheidscriteria voldoet, is behandeling met aanvullende antihypertensiva toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker, en kan de bloeddruk bij een volgend bezoek opnieuw worden gecontroleerd . Gemeten bloeddruk die na screening buiten dit bereik valt, betekent niet dat patiënten niet in aanmerking komen, maar alles moet in het werk worden gesteld om deze verhoogde bloeddruk medisch te behandelen naar goeddunken van de onderzoeker.
  • LVEF ≥50% door MUGA of ECHO.
  • Geen klinisch significante ECG-golfvormafwijkingen naar goeddunken van de onderzoeker
  • QTcF ≤470 ms

• Adequaat serumlipidenprofiel bij screening, zoals bepaald door

  ° Serumcholesterol <300 mg/dL

  ° Serumtriglyceriden <300 mg/dL

• Adequate glykemische controle bij screening, zoals bepaald door

  ° Nuchtere bloedglucose <140 mg/dL of

  ° Willekeurige bloedglucose <250 mg/dL Opmerking: Bloedglucoseverlagende medicijnen zijn toegestaan ​​als een patiënt op het moment van de screening niet aan deze geschiktheidscriteria voldoet. Bloedglucosemetingen die buiten dit bereik vallen, maken patiënten niet ongeschikt, en passende glykemische controle bij volgende bezoeken is ter beoordeling van de onderzoeker.

• Calcium- en fosfaatspiegels in het bloed binnen normale niveaus volgens de standaard van het instellingslaboratorium bij screening (calciumspiegel kan naar goeddunken van de onderzoeker worden gecorrigeerd voor albumine)

• Adequaat oogheelkundig onderzoek in beide ogen bij screening, bepaald door ° Intraoculaire druk ≤21 mmHg

  ° Geen klinisch significante afwijkingen op de oculaire tomografie (OCT), inclusief geen bewijs van oculaire afwijking die zou worden beschouwd als een significante risicofactor voor centrale sereuze retinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie (milde en gecontroleerde / stabiele leeftijd -gerelateerde maculaire degeneratie kan naar goeddunken van de onderzoeker acceptabel zijn).

• In staat en bereid om alle aspecten van het protocol na te leven

Anticonceptie en zwangerschapstesten

Arm 1 (ER-positieve uitgezaaide borstkanker):

• Niet van toepassing (proefpersonen moeten vrouwelijk zijn en postmenopauzaal zijn of ovariële onderdrukking ondergaan)

Arm 2 (gevorderde solide kankers met MEK1- of MEK2-mutaties):

• Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het volgende tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis studiebehandeling: ° Afzien van het doneren van sperma

En ook:

° Zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en stemmen ermee in om onthouding te blijven

OF

• Moet ermee instemmen een mannencondoom te gebruiken bij geslachtsgemeenschap met een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP).

  - Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten

• Een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening en binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling

EN

° Moet ermee instemmen een anticonceptiemethode te gebruiken die zeer effectief is tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Geschikte anticonceptiemethoden worden beschreven in rubriek 11.5

EN

° Moet ermee instemmen om tijdens de studie en gedurende een periode van 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling geen eicellen (eicellen, oöcyten) voor reproductiedoeleinden te doneren.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

Medische en chirurgische geschiedenis

• Geschiedenis van HIV met de volgende uitzonderingen:

  ° Patiënten met CD4+ T-cel (CD4+) aantallen ≥ 350 cellen/uL

• Geschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infectie met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten zonder opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden
  • Patiënten die profylactische antimicrobiële middelen gebruiken, tenzij het/de specifieke antimicrobiële geneesmiddel(en) een interactie of overlappende toxiciteit heeft/hebben met de voorgestelde behandeling, zoals bepaald door de onderzoeker

• Geschiedenis van actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie bij screening met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met Hepatitis B op een onderdrukkende antivirale therapie
  • Patiënten met hepatitis C die een curatieve antivirale behandeling hebben ondergaan en een niet-detecteerbare virale belasting hebben
• Voorgeschiedenis (binnen 5 jaar) of huidig ​​bewijs van neoplastische ziekte anders dan de onderzochte kanker, behalve cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige niet-invasieve blaastumoren, curatief behandeld stadium I-II niet-melanoom huidkanker, of enige andere eerdere kanker curatief behandeld < 5 jaar voor aanvang van de behandeling.
• Huidig ​​​​bewijs van onbehandelde / instabiele symptomatische primaire CZS-tumor, metastasen, leptomeningeale carcinomatose of compressie van het ruggenmerg. Uitzondering: Patiënten komen in aanmerking als de neurologische symptomen gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis stabiel zijn en er gedurende 28 dagen of 14 dagen SRS geen CZS-operatie of bestraling is uitgevoerd.

• Huidig ​​bewijs van CTCAE Graad >1 toxiciteit vóór aanvang van de behandeling, behalve haaruitval.

  ° Proefpersonen met graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen naar goeddunken van de onderzoeker.

• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van oculaire afwijkingen bij oogheelkundig onderzoek die als een risicofactor voor centrale sereuze retinopathie, RVO of neovasculaire maculaire degeneratie zouden worden beschouwd (milde en gecontroleerde leeftijdsgebonden maculaire degeneratie kan acceptabel zijn naar goeddunken van de onderzoeker)
• Actueel bewijs van onvolledig herstel van een operatie of radiotherapie bij screening of een geplande grote operatie of radiotherapie tijdens de behandeling. Kleine electieve chirurgie kan aanvaardbaar zijn naar goeddunken van de onderzoeker.
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van significante (CTCAE-graad ≥2) infectie of wond binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling.

• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van significante cardiovasculaire aandoeningen binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling. Dit omvat, maar is mogelijk niet beperkt tot: onstabiele angina pectoris, nieuw ontstane angina pectoris, myocardinfarct, arteriële trombose, longembolie, CVI/TIA/beroerte, pericarditis (elke CTCAE-graad), pericardiale effusie (CTCAE-graad ≥2), niet - maligne pleurale effusie (CTCAE-graad ≥2), maligne pleurale effusie (CTCAE-graad ≥3), congestief hartfalen (NYHA-klasse II - IV) of hartaritmie die antiaritmische therapie vereist, met uitzondering van de volgende

  • Proefpersonen die digoxine, calciumantagonisten of bèta-adrenerge blokkers krijgen, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen als de dosis gedurende ≥2 weken vóór aanvang van de behandeling stabiel is geweest.
  • Proefpersonen met sinusaritmie en zeldzame premature ventriculaire contracties kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen.
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van malabsorptiesyndroom, grote chirurgische GI-resectie of andere GI-aandoeningen die de absorptie van mirdametinib kunnen belemmeren
• Bekende of vermoede overgevoeligheid of allergie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien kan allergie voor andere medicijnen of een andere vorm van overgevoeligheid uitsluiting rechtvaardigen naar goeddunken van de onderzoeker.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van enige andere medische of psychiatrische aandoening of verslavingsstoornis, of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de risico's in verband met deelname aan het onderzoek kan verhogen, of behandelingen vereisen die de uitvoering van het onderzoek of de uitvoering van het onderzoek kunnen verstoren. interpretatie van studieresultaten.

Eerdere of gelijktijdige behandelingen

• Eerdere behandeling met mirdametinib of een andere MEK1/2-remmer (bijv. selumetinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib) op enig moment voor aanvang van de behandeling
• Voorafgaande systemische antikankertherapie binnen vijf halfwaardetijden of twee weken (welke korter is), met uitzondering van hormoontherapie voor gemetastaseerde borstkanker, vóór aanvang van de behandeling.
• Voorafgaande radiotherapie van de orbitale regio op elk moment vóór de start van de behandeling

• Voorafgaande radiotherapie aan tumorlaesie(s) die binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling als doellaesies zullen worden gekozen, tenzij de laesie(s) objectieve progressie vertoonden tussen de eerdere radiotherapie en de screening CT- of MRI-scan.

  ° Voorafgaande palliatieve radiotherapie aan niet-doellaesies kan op elk moment vóór de start van de behandeling worden toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.

• Eerdere behandeling met een levend vaccin(s) binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling of waarbij waarschijnlijk op enig moment tijdens de behandeling levend vaccin(s) nodig zijn.

  • Injecteerbaar griepvaccin (geïnactiveerd of recombinant) kan naar goeddunken van de onderzoeker op elk moment vóór of tijdens de behandeling worden toegestaan.
  • Covid-19-vaccinatie (elk type) is toegestaan ​​vóór of tijdens dit protocol en sluit deelname aan de studie niet uit, naar goeddunken van de onderzoeker.
• Voorafgaande antibiotische therapie voor actieve infectie ≤2 weken voor aanvang van de behandeling

• Voorafgaande therapie met trombocyten- of bloedtransfusie voor de behandeling van trombocytopenie binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling.

  • Bloedtransfusie voor de behandeling van bloedarmoede binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling kan naar goeddunken van de onderzoeker acceptabel zijn.
  • EPO voor de behandeling van bloedarmoede binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling kan naar goeddunken van de onderzoeker acceptabel zijn
• Voorafgaande therapie met G-CSF of GM-CSF voor de behandeling van leukopenie binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling
• Eerdere behandeling met systemische of topische oftalmische glucocorticosteroïden binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling (behalve voor proefpersonen die glucocorticosteroïdvervangingstherapie krijgen in fysiologische doses en/of inhalatie- of niet-oftalmische topische corticosteroïden)