Badanie samego mirdametynibu lub w połączeniu z fulwestrantem u osób z rakiem guza litego

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikują się do rozpoczęcia leczenia w ramach badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

Ramię 1 (rak piersi z przerzutami):

• Dorosłe kobiety (w wieku ≥18 lat w dniu wyrażenia świadomej zgody)
• Postmenopauzalne lub otrzymujące supresję czynności jajników (w tym agoniści GnRH, tacy jak goserelina)
• Potwierdzony histologicznie rak piersi z przerzutami z obecnością receptorów hormonalnych i oznakami progresji po co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia choroby z przerzutami, która powinna obejmować inhibitor CDK4/6 w połączeniu z terapią hormonalną. Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia.
• ER+ zgodnie z definicją immunohistochemiczną (IHC) ≥1% na podstawie lokalnych badań laboratoryjnych (zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP)
• HER2-ujemny, określony na podstawie ujemnego testu hybrydyzacji in situ (FISH, CISH lub SISH) lub status IHC 0, 1+ lub 2+ na podstawie lokalnych badań laboratoryjnych. Jeśli IHC wynosi 2+ (tj.

nieokreślony), wówczas wymagany jest ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ (FISH, CISH lub SISH) (zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP).

• Utrata funkcji NF1 lub inna zmiana genomu aktywująca MAPK udokumentowana testem NGS z certyfikatem CLIA w dowolnym momencie przed rozpoczęciem leczenia. Uwaga: tkanka archiwalna, jeśli jest dostępna i pobrana w ciągu 6 miesięcy od rejestracji, może być wykorzystana do tego badania zamiast świeżej tkanki.

Ramię 2 (zaawansowane raki lite):

• Dorośli mężczyźni lub kobiety (w wieku ≥18 lat w dniu wyrażenia świadomej zgody)
• Histologicznie potwierdzony zaawansowany rak lity z przerzutami, dla którego nie ma dostępnej terapii, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne. Rak jelita grubego, odbytu, jelita cienkiego, dróg żółciowych lub ampułek nie kwalifikuje się.
• Mutacje MEK1 lub MEK2 klasy 1 lub klasy 2, jak opisano poniżej, udokumentowane testem NGS z certyfikatem CLIA w dowolnym momencie przed rozpoczęciem leczenia. Mutacje klasy 3 MEK1 lub MEK2 opisane w tym artykule są wykluczone. Pełną listę dozwolonych mutacji na podstawie tego artykułu można znaleźć poniżej, jednak rzadkie mutacje niewymienione w tej tabeli mogą być dozwolone według uznania głównego badacza badania. Uwaga: tkanka archiwalna, jeśli jest dostępna i pobrana w ciągu 6 miesięcy od rejestracji, może być wykorzystana do tego badania zamiast świeżej tkanki.

Klasa 1 - Dozwolone: ​​MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Klasa 2 - Dopuszczone: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Klasa 3 - Wykluczone: MEK1 L98-I103, MEK1 I99-K104, MEK1 E102-I103

Dozwolone mutacje pokazane powyżej dotyczą MEK1. MEK1 i MEK2 są blisko spokrewnione, są strukturalnie podobne, mają 79% identyczności aminokwasów i mają taką samą zdolność do fosforylowania swoich substratów ERK30. Podczas gdy powyższe eksperymenty klasyfikują tylko poszczególne mutacje MEK1, wszystkie mutacje klasy 3 w MEK1 mają wspólne delecje w ramce, które usuwają silny negatywny element regulatorowy MEK1. Można je łatwo odróżnić od innych mutacji w MEK1. Dlatego identyfikacja wyłącznych zmian MEK2 klasy 3 również będzie prosta, z paralogicznymi zmutowanymi resztami w MEK1 i MEK2 zdefiniowanymi w powyższym manuskrypcie. Tabela przedstawiająca dozwolone rejestrujące reszty paralogiczne klasy 1 i klasy 2 jest pokazana w poniższej tabeli, ponownie z zastrzeżeniem, że rzadkie mutacje w MEK2 niewymienione w poniższej tabeli mogą kwalifikować się według uznania głównego badacza.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Wszystkie ramiona:

• Pacjent (lub prawnie upoważniony przedstawiciel [LAR]) musi podpisać pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem
• Wynik wydajności ECOG 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące
• Co najmniej jedna zmiana nowotworowa mierzalna według RECIST 1.1. Zmiana w obszarze wcześniej napromienianym może być uznana za mierzalną chorobę, jeśli istnieje obiektywny dowód progresji zmiany według RECIST 1.1 (Eisenhauer EA i in., 2009) między wcześniejszą radioterapią a przesiewowym badaniem CT lub MRI.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego podczas badania przesiewowego, określona przez:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1500/mm3 (stopień CTCAE ≤1)
  • Liczba płytek krwi >100 000 mm³
  • Hemoglobina >9,0 mg/dl
• Odpowiednia czynność nerek podczas badania przesiewowego, określona na podstawie ° Szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) >60 ml/min/1,73 m2 obliczono za pomocą równania CKD-EPI (stopień CTCAE ≤ 1).

• Odpowiednia czynność wątroby podczas badania przesiewowego, określona przez:

  ° Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa lub ≤1,5 ​​x wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa (stopień CTCAE ≤1). Pacjenci z wcześniej udokumentowanym zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny całkowitej ≤3 x GGN.

  • AspAT ≤3,0 x GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa lub ≤3,0 x wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa (stopień CTCAE ≤1).
  • AlAT ≤3,0 x GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa lub ≤3,0 x wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa (stopień CTCAE ≤1).

• Odpowiednia funkcja krzepnięcia podczas badania przesiewowego, określona przez:

  ° INR ≤1,5 ​​x GGN, jeśli nie stosuje się leczenia przeciwzakrzepowego lub >1,5 x wartość wyjściowa, jeśli stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe (stopień CTCAE ≤1). Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, dawka musi być stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.

  ° PTT ≤1,5 ​​x GGN

• Odpowiednia czynność serca podczas badania przesiewowego, określona przez:

  • Skurczowe ciśnienie krwi <150 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg (stopień CTCAE ≤1). Uwaga: Leki przeciwnadciśnieniowe są dozwolone, a jeśli pacjent nie spełnia tych kryteriów kwalifikacji w czasie badania przesiewowego, leczenie dodatkowymi lekami przeciwnadciśnieniowymi jest dopuszczalne według uznania badacza, a ciśnienie krwi można ponownie skontrolować podczas kolejnej wizyty . Zmierzone wartości ciśnienia krwi, które po badaniu przesiewowym wypadają poza ten zakres, nie powodują, że pacjenci nie kwalifikują się, jednak należy dołożyć wszelkich starań, aby medycznie opanować te podwyższone ciśnienie krwi według uznania badacza.
  • LVEF ≥50% wg MUGA lub ECHO.
  • Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości kształtu fali EKG według uznania badacza
  • QTcF ≤470 ms

• Odpowiedni profil lipidowy w surowicy podczas badania przesiewowego, określony przez

  ° Cholesterol w surowicy <300 mg/dl

  ° Trójglicerydy w surowicy <300 mg/dL

• Odpowiednia kontrola glikemii podczas badania przesiewowego, określona przez

  ° Stężenie glukozy we krwi na czczo <140 mg/dL lub

  ° Losowy poziom glukozy we krwi <250 mg/dl Uwaga: Leki przeciwhiperglikemiczne są dozwolone, jeśli pacjent nie spełnia tych kryteriów kwalifikacji w czasie badania przesiewowego. Pomiary stężenia glukozy we krwi, które wykraczają poza ten zakres, nie wykluczają kwalifikacji pacjentów, a odpowiednia kontrola glikemii podczas kolejnych wizyt leży w gestii badacza.

• Stężenia wapnia i fosforanów we krwi w granicach normy zgodnie z normą laboratoryjną instytucji podczas badania przesiewowego (poziom wapnia może być skorygowany o albuminy według uznania badacza)

• Odpowiednie badanie okulistyczne obu oczu podczas badania przesiewowego, określone przez ° Ciśnienie wewnątrzgałkowe ≤21 mmHg

  ° Brak istotnych klinicznie nieprawidłowości w tomografii oka (OCT), w tym brak dowodów na nieprawidłowości w oku, które można by uznać za istotny czynnik ryzyka centralnej retinopatii surowiczej, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej (łagodny i kontrolowany/stabilny wiek związane z zwyrodnieniem plamki żółtej może być akceptowalne według uznania badacza).

• Zdolny i chętny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu

Antykoncepcja i testy ciążowe

Ramię 1 (rak piersi z przerzutami ER-dodatni):

• Nie dotyczy (pacjentki muszą być kobietami po menopauzie lub otrzymujące supresję czynności jajników)

Ramię 2 (zaawansowane raki lite z mutacjami MEK1 lub MEK2):

• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na następujące warunki w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku: ° Powstrzymać się od oddawania nasienia

ORAZ albo:

° Być abstynentem od stosunków heteroseksualnych jako ich preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynent na dłuższą metę i uporczywie) i zgodzić się pozostać abstynentem

LUB

• Musi wyrazić zgodę na użycie męskiej prezerwatywy podczas stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP).

  - Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą

• Ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego iw ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia

I

° Musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Odpowiednie metody antykoncepcji opisano w punkcie 11.5

I

° Musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu reprodukcji w trakcie badania i przez okres 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci są wykluczani z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

Historia medyczna i chirurgiczna

• Historia HIV z następującymi wyjątkami:

  ° Pacjenci z liczbą komórek T CD4+ (CD4+) ≥ 350 komórek/ul

• Historia infekcji oportunistycznych definiujących AIDS z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci bez infekcji oportunistycznych w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Pacjenci przyjmujący profilaktycznie środki przeciwdrobnoustrojowe, chyba że określony lek przeciwdrobnoustrojowy wchodzi w interakcje lub nakłada się toksyczność z proponowanym leczeniem, zgodnie z ustaleniami badacza

• Historia aktywnego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B podczas supresyjnej terapii przeciwwirusowej
  • Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy ukończyli leczenie przeciwwirusowe i mają niewykrywalne miano wirusa
• Historia (w ciągu ostatnich 5 lat) lub aktualne dowody choroby nowotworowej innej niż badany rak, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, powierzchownych nieinwazyjnych guzów pęcherza moczowego, leczonego nieczerniakowego raka skóry w stadium I-II lub jakiegokolwiek innego nowotworu leczonego wcześniej leczonego < 5 lat przed rozpoczęciem leczenia.
• Aktualne dowody nieleczonego/niestabilnego objawowego pierwotnego guza OUN, przerzutów, raka opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisku rdzenia kręgowego. Wyjątek: Pacjenci kwalifikują się, jeśli objawy neurologiczne są stabilne przez 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leczniczej i przez 28 dni lub 14 dni SRS nie przeprowadzano operacji OUN ani radioterapii.

• Aktualne dowody toksyczności stopnia CTCAE >1 przed rozpoczęciem leczenia, z wyjątkiem wypadania włosów.

  ° Osoby z neuropatią stopnia 2 mogą być kwalifikowane według uznania badacza.

• Historia lub obecne dowody nieprawidłowości narządu wzroku w badaniu okulistycznym, które można by uznać za czynnik ryzyka centralnej retinopatii surowiczej, RVO lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej (łagodne i kontrolowane zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem może być dopuszczalne według uznania badacza)
• Aktualne dowody niepełnego powrotu do zdrowia po operacji lub radioterapii podczas badania przesiewowego lub planowanej dużej operacji lub radioterapii podczas leczenia. Drobny planowy zabieg chirurgiczny może być do zaakceptowania według uznania badacza.
• Wywiad lub aktualne dowody istotnej (stopień ≥2 wg CTCAE) infekcji lub rany w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

• Historia lub aktualne dowody istotnej choroby sercowo-naczyniowej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Obejmuje to między innymi: niestabilną dławicę piersiową, dławicę piersiową o nowym początku, zawał mięśnia sercowego, zakrzepicę tętnic, zatorowość płucną, CVI/TIA/udar, zapalenie osierdzia (dowolnego stopnia CTCAE), wysięk osierdziowy (stopień ≥2 wg CTCAE), inne niż - złośliwy wysięk opłucnowy (stopień ≥2 wg CTCAE), złośliwy wysięk opłucnowy (stopień ≥3 wg CTCAE), zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA) lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego, z wyjątkiem następujących

  • Osoby otrzymujące digoksynę, blokery kanału wapniowego lub beta-adrenolityki mogą być kwalifikowane według uznania badacza, jeśli dawka była stabilna przez ≥2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
  • Pacjenci z arytmią zatokową i rzadkimi przedwczesnymi skurczami komorowymi mogą być kwalifikowani według uznania badacza.
• Historia lub aktualne dowody zespołu złego wchłaniania, dużej chirurgicznej resekcji przewodu pokarmowego lub innych schorzeń przewodu pokarmowego, które mogą upośledzać wchłanianie mirdametynibu
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość lub alergia na którykolwiek z badanych leków lub substancji pomocniczych zawartych w preparatach badanego leku. Ponadto alergia na inne leki lub inny rodzaj nadwrażliwości może uzasadniać wykluczenie według uznania badacza.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Historia lub aktualne dowody na istnienie jakiegokolwiek innego stanu medycznego lub psychiatrycznego lub uzależnienia lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub wymagać leczenia, które może zakłócać przebieg badania lub interpretacja wyników badań.

Wcześniejsze lub jednoczesne leczenie

• Wcześniejsza terapia mirdametynibem lub jakimkolwiek innym inhibitorem MEK1/2 (np. selumetynibem, trametynibem, kobimetynibem, binimetynibem) w dowolnym momencie przed rozpoczęciem leczenia
• Przed rozpoczęciem leczenia ogólnoustrojowa jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa w ciągu pięciu okresów półtrwania lub dwóch tygodni (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy), z wyłączeniem terapii hormonalnej raka piersi z przerzutami.
• Wcześniejsza radioterapia okolicy oczodołu w dowolnym momencie przed rozpoczęciem leczenia

• Wcześniejsza radioterapia zmian nowotworowych, które zostaną wybrane jako zmiany docelowe w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, chyba że zmiana(y) wykazywały obiektywną progresję między wcześniejszą radioterapią a przesiewowym badaniem CT lub MRI.

  ° Wcześniejsza paliatywna radioterapia zmian niedocelowych może być dozwolona według uznania badacza w dowolnym momencie przed rozpoczęciem leczenia.

• Wcześniejsza terapia żywymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub prawdopodobnie wymagająca żywych szczepionek w jakimkolwiek momencie leczenia.

  • Szczepionka przeciw grypie do wstrzykiwań (inaktywowana lub rekombinowana) może być dopuszczona według uznania badacza w dowolnym czasie przed lub w trakcie leczenia.
  • Szczepienie Covid-19 (dowolnego rodzaju) jest dozwolone przed lub w trakcie tego protokołu i nie wyklucza włączenia do badania, według uznania badacza.
• Wcześniejsza antybiotykoterapia w przypadku aktywnego zakażenia ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia

• Wcześniejsza terapia z zastosowaniem płytek lub transfuzji krwi w leczeniu małopłytkowości w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

  • Transfuzja krwi w leczeniu niedokrwistości w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia może być dozwolona według uznania badacza.
  • EPO w leczeniu niedokrwistości w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia może być do zaakceptowania według uznania badacza
• Wcześniejsza terapia G-CSF lub GM-CSF w leczeniu leukopenii w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowymi lub miejscowymi glikokortykosteroidami do oczu w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (z wyjątkiem osób, które otrzymują glikokortykosteroidową terapię zastępczą w dawkach fizjologicznych i (lub) miejscowe kortykosteroidy wziewne lub inne niż do oczu)