Un estudio de mirdametinib solo o en combinación con fulvestrant en personas con cáncer de tumor sólido

Criterios de inclusión:

Los sujetos son elegibles para comenzar el tratamiento en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

Brazo 1 (cáncer de mama metastásico):

• Mujeres adultas (≥18 años de edad en la fecha del consentimiento informado)
• Posmenopáusicas o que reciben supresión ovárica (incluidos los agonistas de GnRH como la goserelina)
• Cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo confirmado histológicamente con evidencia de progresión en al menos 1 línea previa de terapia para enfermedad metastásica que debería haber incluido un inhibidor de CDK4/6 en combinación con terapia endocrina. Se permite la quimioterapia previa.
• ER+ según lo definido por inmunohistoquímica (IHC) ≥1% por pruebas de laboratorio locales (según las pautas de ASCO-CAP)
• HER2 negativo, según lo definido por la prueba de hibridación in situ negativa (FISH, CISH o SISH) o un estado IHC de 0, 1+ o 2+ según las pruebas de laboratorio locales. Si IHC es 2+ (es decir,

indeterminado), entonces se requiere una prueba de hibridación in situ negativa (FISH, CISH o SISH) (según las pautas de ASCO-CAP).

• Pérdida de función de NF1 u otra alteración genómica activadora de MAPK documentada por un ensayo NGS certificado por CLIA en cualquier momento antes del inicio del tratamiento. Nota: el tejido de archivo, si está disponible y se recolecta dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, se puede usar para esta prueba en lugar de tejido fresco.

Brazo 2 (cánceres sólidos avanzados):

• Hombres o mujeres adultos (≥18 años de edad en la fecha del consentimiento informado)
• Cáncer de tumor sólido metastásico avanzado confirmado histológicamente para el cual no existe una terapia disponible que se sepa que confiera beneficio clínico. Los cánceres colorrectales, anales, de intestino delgado, biliares o ampulares no son elegibles.
• Mutaciones de MEK1 o MEK2 de clase 1 o clase 2, como se describe a continuación, documentadas mediante un ensayo NGS certificado por CLIA en cualquier momento antes del inicio del tratamiento. Se excluyen las mutaciones de clase 3 MEK1 o MEK2 como se describe en ese documento. A continuación se puede encontrar una lista completa de las mutaciones permitidas según ese documento; sin embargo, las mutaciones raras que no se enumeran en esta tabla pueden permitirse a discreción del investigador principal del estudio. Nota: el tejido de archivo, si está disponible y se recolecta dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, se puede usar para esta prueba en lugar de tejido fresco.

Clase 1 - Permitido: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Clase 2 - Permitido: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Clase 3 - Excluido: MEK1 L98-I103, MEK1 I99-K104, MEK1 E102-I103

Las mutaciones permitidas que se muestran arriba son para MEK1. MEK1 y MEK2 están estrechamente relacionados, son estructuralmente similares, comparten una identidad de aminoácidos del 79% y comparten la misma capacidad para fosfilar sus sustratos ERK30. Si bien los experimentos realizados anteriormente clasifican solo las mutaciones individuales de MEK1, todas las mutaciones de clase 3 en MEK1 comparten deleciones en marco que eliminan un potente elemento regulador negativo de MEK1. Estas son fácilmente distinguibles de otras mutaciones en MEK1. Por lo tanto, la identificación de las alteraciones MEK2 de clase 3 excluyentes también será sencilla, con residuos mutantes parálogos en MEK1 y MEK2 definidos en el manuscrito anterior. En la siguiente tabla se muestra una tabla que muestra los residuos parálogos de clase 1 y clase 2 permitidos, nuevamente con la advertencia de que las mutaciones raras en MEK2 que no figuran en la tabla a continuación pueden ser elegibles a discreción del investigador principal.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Todas las armas:

• El paciente (o representante legalmente autorizado [LAR]) debe firmar un formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
• Puntuación de rendimiento ECOG de 0 o 1
• Esperanza de vida de ≥3 meses
• Al menos una lesión tumoral medible por RECIST 1.1. Una lesión en un área previamente irradiada puede considerarse una enfermedad medible si hay evidencia objetiva de progresión de la lesión según RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) entre la radioterapia previa y la tomografía computarizada o resonancia magnética de detección.

• Función adecuada de la médula ósea en la selección, determinada por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500/mm3 (grado CTCAE ≤1)
  • Recuento de plaquetas >100.000 mm³
  • Hemoglobina >9,0 mg/dL
• Función renal adecuada en la selección, determinada por ° Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >60 ml/min/1,73 m2 calculados por la ecuación CKD-EPI (Grado CTCAE ≤ 1).

• Función hepática adecuada en la selección, determinada por:

  ° Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN si el valor basal era normal o ≤1,5 ​​x valor basal si el valor basal era anormal (grado CTCAE ≤1). Los pacientes con síndrome de Gilbert previamente documentado pueden tener bilirrubina total ≤3 x LSN.

  • AST ≤3,0 x LSN si el valor basal era normal o ≤3,0 x valor basal si el valor basal era anormal (grado CTCAE ≤1).
  • ALT ≤3,0 x ULN si el valor inicial era normal o ≤3,0 x valor inicial si el valor inicial era anormal (grado CTCAE ≤1).

• Función de coagulación adecuada en la selección, determinada por:

  ° INR ≤1,5 ​​x ULN si no está en tratamiento anticoagulante o >1,5 x basal si está en tratamiento anticoagulante (grado CTCAE ≤1). Si el paciente recibe terapia anticoagulante, la dosis debe ser estable durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento.

  °PTT ≤1,5 ​​x LSN

• Función cardíaca adecuada en la selección, determinada por:

  • Presión arterial sistólica <150 mmHg y presión arterial diastólica <90 mmHg (Grado CTCAE ≤1). Nota: Los medicamentos antihipertensivos están permitidos, y si un paciente no cumple con estos criterios de elegibilidad en el momento de la selección, se permite el tratamiento con agentes antihipertensivos adicionales a discreción del investigador, y la presión arterial se puede volver a controlar en una visita posterior. . Las presiones arteriales medidas que caen fuera de este rango después de la selección no hacen que los pacientes no sean elegibles; sin embargo, se debe hacer todo lo posible para controlar médicamente estas presiones arteriales elevadas a discreción del investigador.
  • FEVI ≥50% por MUGA o ECHO.
  • Sin anomalías clínicamente significativas en la forma de onda del ECG a criterio del investigador
  • QTcF ≤470ms

• Perfil de lípidos séricos adecuado en la selección, según lo determinado por

  ° Colesterol sérico <300 mg/dL

  ° Triglicéridos séricos <300 mg/dL

• Control glucémico adecuado en la selección, según lo determinado por

  ° Glucosa en sangre en ayunas <140 mg/dL o

  ° Glucosa en sangre al azar <250 mg/dL Nota: Se permiten medicamentos antihiperglucémicos si un paciente no cumple con estos criterios de elegibilidad en el momento de la selección. Las mediciones de glucosa en sangre que caen fuera de este rango no hacen que los pacientes no sean elegibles, y el control glucémico adecuado en las visitas posteriores queda a discreción del investigador.

• Niveles de calcio y fosfato en sangre dentro de los niveles normales según el estándar de laboratorio institucional en la selección (el nivel de calcio puede corregirse por albúmina a discreción del investigador)

• Examen oftalmológico adecuado en ambos ojos en la selección, determinado por ° Presión intraocular ≤21 mmHg

  ° Sin anomalías clínicamente significativas en la tomografía ocular (OCT), incluida la ausencia de evidencia de anomalía ocular que se consideraría un factor de riesgo significativo para la retinopatía serosa central, la oclusión de la vena retiniana (RVO) o la degeneración macular neovascular (edad leve y controlada / estable). relacionada con la degeneración macular puede ser aceptable a discreción del investigador).

• Capaz y dispuesto a cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Anticoncepción y Pruebas de Embarazo

Grupo 1 (cáncer de mama metastásico positivo para RE):

• No aplicable (los sujetos deben ser mujeres y posmenopáusicas o recibir supresión ovárica)

Grupo 2 (cánceres sólidos avanzados con mutaciones en MEK1 o MEK2):

• Los sujetos masculinos deben aceptar lo siguiente durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio: ° Abstenerse de donar esperma

Y también:

° Ser abstinente de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente

O

• Debe estar de acuerdo en usar un condón masculino al tener relaciones sexuales con una mujer en edad fértil (WOCBP).

  - Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben

• Tener una prueba de embarazo negativa en la selección y dentro de las 72 horas antes del inicio del tratamiento.

Y

° Debe aceptar usar un método anticonceptivo que sea altamente efectivo durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos adecuados se describen en la Sección 11.5.

Y

° Debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante el estudio y durante un período de 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

Historia médica y quirúrgica

• Antecedentes de VIH con las siguientes excepciones:

  ° Pacientes con recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/uL

• Antecedentes de infección oportunista definitoria de sida con las siguientes excepciones:

  • Pacientes sin infección oportunista en los últimos 12 meses
  • Pacientes con antimicrobianos profilácticos, a menos que los fármacos antimicrobianos específicos tengan una interacción o una toxicidad superpuesta con el tratamiento propuesto según lo determine el investigador.

• Antecedentes de infección activa por hepatitis B o hepatitis C en la selección con las siguientes excepciones:

  • Pacientes con hepatitis B en terapia antiviral supresora
  • Pacientes con Hepatitis C que han completado el tratamiento antiviral curativo y tienen una carga viral indetectable
• Antecedentes (dentro de los 5 años) o evidencia actual de enfermedad neoplásica distinta del cáncer en estudio, excepto carcinoma de cuello uterino in situ, tumores de vejiga no invasivos superficiales, cáncer de piel no melanoma en estadio I-II tratado curativamente o cualquier otro cáncer anterior tratado curativamente < 5 años antes del inicio del tratamiento.
• Evidencia actual de tumor primario sintomático del SNC no tratado/inestable, metástasis, carcinomatosis leptomeníngea o compresión de la médula espinal. Excepción: los pacientes son elegibles si los síntomas neurológicos son estables durante 14 días antes de la primera dosis de tratamiento y no se ha realizado cirugía o radiación del SNC durante 28 días o 14 días de SRS.

• Evidencia actual de toxicidad CTCAE Grado >1 antes del inicio del tratamiento, excepto pérdida de cabello.

  ° Los sujetos con neuropatía de grado 2 pueden ser elegibles a discreción del investigador.

• Antecedentes o evidencia actual de anomalías oculares en el examen oftalmológico que se considerarían un factor de riesgo de retinopatía serosa central, OVR o degeneración macular neovascular (la degeneración macular relacionada con la edad leve y controlada puede ser aceptable a discreción del investigador)
• Evidencia actual de recuperación incompleta de la cirugía o radioterapia en la selección o cirugía mayor planificada o radioterapia durante el tratamiento. La cirugía electiva menor puede ser aceptable a discreción del investigador.
• Antecedentes o evidencia actual de infección o herida significativa (grado CTCAE ≥2) en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento.

• Antecedentes o evidencia actual de enfermedad cardiovascular significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento. Esto incluye, entre otros: angina inestable, angina de nueva aparición, infarto de miocardio, trombosis arterial, embolia pulmonar, CVI/AIT/accidente cerebrovascular, pericarditis (cualquier grado CTCAE), derrame pericárdico (grado CTCAE ≥2), no - derrame pleural maligno (CTCAE Grado ≥2), derrame pleural maligno (CTCAE Grado ≥3), insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase II - IV) o arritmia cardíaca que requiera tratamiento antiarrítmico, excepto los siguientes

  • Los sujetos que reciben digoxina, bloqueadores de los canales de calcio o bloqueadores beta-adrenérgicos pueden ser elegibles a discreción del investigador si la dosis se ha mantenido estable durante ≥2 semanas antes del inicio del tratamiento.
  • Los sujetos con arritmia sinusal y contracciones ventriculares prematuras poco frecuentes pueden ser elegibles a discreción del investigador.
• Antecedentes o evidencia actual de síndrome de malabsorción, resección gastrointestinal quirúrgica mayor u otras afecciones gastrointestinales que pueden afectar la absorción de mirdametinib
• Hipersensibilidad o alergia conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio o excipientes contenidos en las formulaciones del fármaco del estudio. Además, la alergia a otros medicamentos u otro tipo de hipersensibilidad puede justificar la exclusión a discreción del investigador.
• Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando.
• Historial o evidencia actual de cualquier otra condición médica o psiquiátrica o trastorno adictivo, o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio, o requiera tratamientos que puedan interferir con la realización del estudio o la interpretación de los resultados del estudio.

Tratamientos previos o concomitantes

• Terapia previa con mirdametinib o cualquier otro inhibidor de MEK1/2 (p. ej., selumetinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib) en cualquier momento antes del inicio del tratamiento
• Cualquier tratamiento sistémico previo contra el cáncer dentro de las cinco vidas medias o dos semanas (lo que sea más corto), excluyendo el tratamiento hormonal para el cáncer de mama metastásico, antes del inicio del tratamiento.
• Radioterapia previa a la región orbitaria en cualquier momento antes del inicio del tratamiento

• Radioterapia previa a la(s) lesión(es) tumoral(es) que se elegirán como lesiones diana dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento, a menos que la(s) lesión(es) exhibiera(n) una progresión objetiva entre la radioterapia previa y la tomografía computarizada o la resonancia magnética de detección.

  ° La radioterapia paliativa previa a lesiones no diana puede permitirse a discreción del investigador en cualquier momento antes del inicio del tratamiento.

• Terapia previa con una(s) vacuna(s) viva(s) dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento o que probablemente requiera vacuna(s) viva(s) en cualquier momento durante el tratamiento.

  • La vacuna antigripal inyectable (inactivada o recombinante) puede permitirse a discreción del investigador en cualquier momento antes o durante el tratamiento.
  • Se permite la vacunación contra la COVID-19 (cualquier tipo) antes o durante este protocolo y no impide la inscripción en el ensayo, a discreción del investigador.
• Terapia antibiótica previa para infección activa ≤ 2 semanas antes del inicio del tratamiento

• Terapia previa con plaquetas o transfusión de sangre para el tratamiento de la trombocitopenia dentro de las 2 semanas antes del inicio del tratamiento.

  • La transfusión de sangre para el tratamiento de la anemia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento puede ser aceptable a discreción del investigador.
  • EPO para el tratamiento de la anemia dentro de las 2 semanas antes del inicio del tratamiento puede ser aceptable a discreción del investigador
• Terapia previa con G-CSF o GM-CSF para el tratamiento de la leucopenia dentro de las 2 semanas antes del inicio del tratamiento
• Terapia previa con glucocorticosteroides oftálmicos sistémicos o tópicos dentro de las 2 semanas antes del inicio del tratamiento (excepto para sujetos que reciben terapia de reemplazo de glucocorticosteroides a dosis fisiológicas y/o corticosteroides tópicos inhalados o no oftálmicos)