Une étude sur le mirdametinib seul ou en association avec le fulvestrant chez les personnes atteintes d'un cancer à tumeur solide

Critère d'intégration:

Les sujets sont éligibles pour commencer le traitement dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

Bras 1 (cancer du sein métastatique) :

• Femmes adultes (≥18 ans à la date du consentement éclairé)
• Postménopausique ou recevant une suppression ovarienne (y compris les agonistes de la GnRH tels que la goséréline)
• Cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs histologiquement confirmé avec preuve de progression sur au moins 1 ligne de traitement antérieure pour la maladie métastatique qui aurait dû inclure un inhibiteur de CDK4/6 en association avec une hormonothérapie. Une chimiothérapie préalable est autorisée.
• ER+ tel que défini par l'immunohistochimie (IHC) ≥ 1 % par des tests de laboratoire locaux (conformément aux directives de l'ASCO-CAP)
• HER2-négatif, tel que défini par le test d'hybridation in situ négatif (FISH, CISH ou SISH) ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+ par des tests de laboratoire locaux. Si IHC est 2+ (c'est-à-dire

indéterminé), alors un test d'hybridation in situ négatif (FISH, CISH ou SISH) est requis (conformément aux directives ASCO-CAP).

• Perte de fonction de NF1 ou autre altération génomique activant MAPK documentée par un test NGS certifié CLIA à tout moment avant le début du traitement. Remarque : des tissus d'archives, s'ils sont disponibles et collectés dans les 6 mois suivant l'inscription, peuvent être utilisés pour ce test à la place de tissus frais.

Bras 2 (cancers solides avancés) :

• Adultes de sexe masculin ou féminin (≥ 18 ans à la date du consentement éclairé)
• Cancer à tumeur solide métastatique avancé confirmé histologiquement pour lequel il n'existe aucun traitement disponible connu pour conférer un bénéfice clinique. Les cancers colorectal, anal, de l'intestin grêle, biliaire ou ampullaire ne sont pas éligibles.
• Mutations MEK1 ou MEK2 de classe 1 ou de classe 2, comme décrit ci-dessous, documentées par un test NGS certifié CLIA à tout moment avant le début du traitement. Les mutations MEK1 ou MEK2 de classe 3 telles que décrites dans cet article sont exclues. Une liste complète des mutations autorisées sur la base de cet article peut être trouvée ci-dessous, cependant, des mutations rares non répertoriées dans ce tableau peuvent être autorisées à la discrétion de l'investigateur principal de l'étude. Remarque : des tissus d'archives, s'ils sont disponibles et collectés dans les 6 mois suivant l'inscription, peuvent être utilisés pour ce test à la place de tissus frais.

Classe 1 - Autorisé : MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Classe 2 - Autorisé : MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Classe 3 - Exclus : MEK1 L98-I103, MEK1 I99-K104, MEK1 E102-I103

Les mutations autorisées indiquées ci-dessus concernent MEK1. MEK1 et MEK2 sont étroitement liés, sont structurellement similaires, partagent 79% d'identité d'acides aminés et partagent une capacité égale à phosphyler leurs substrats ERK30. Alors que les expériences réalisées ci-dessus classent uniquement les mutations MEK1 individuelles, les mutations de classe 3 dans MEK1 partagent toutes des délétions dans le cadre qui suppriment un puissant élément régulateur négatif de MEK1. Celles-ci se distinguent facilement des autres mutations de MEK1. Par conséquent, l'identification des altérations exclusives de classe 3 MEK2 sera également simple, avec des résidus mutants paralogues dans MEK1 et MEK2 définis dans le manuscrit ci-dessus. Un tableau montrant les résidus de classe 1 et de classe 2 paralogues d'inscription autorisés est présenté dans le tableau ci-dessous, à nouveau avec la mise en garde que les mutations rares de MEK2 non répertoriées dans le tableau ci-dessous peuvent être éligibles à la discrétion du chercheur principal.

MEK1 : F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2 : F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Toutes les armes :

• Le patient (ou le représentant légalement autorisé [LAR]) doit signer un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Score de performance ECOG de 0 ou 1
• Espérance de vie ≥3 mois
• Au moins une lésion tumorale mesurable par RECIST 1.1. Une lésion dans une zone précédemment irradiée peut être considérée comme une maladie mesurable s'il existe une preuve objective de progression de la lésion par RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) entre la radiothérapie antérieure et le dépistage CT ou IRM.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse au moment du dépistage, déterminée par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm3 (grade CTCAE ≤ 1)
  • Numération plaquettaire > 100 000 mm³
  • Hémoglobine > 9,0 mg/dL
• Fonction rénale adéquate lors du dépistage, telle que déterminée par ° Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 calculé par l'équation CKD-EPI (Grade CTCAE ≤ 1).

• Fonction hépatique adéquate au moment du dépistage, déterminée par :

  ° Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN si la ligne de base était normale ou ≤ 1,5 x la ligne de base si la ligne de base était anormale (grade CTCAE ≤ 1). Les patients atteints du syndrome de Gilbert précédemment documenté peuvent avoir une bilirubine totale ≤ 3 x LSN.

  • AST ≤ 3,0 x LSN si la ligne de base était normale ou ≤ 3,0 x la ligne de base si la ligne de base était anormale (grade CTCAE ≤ 1).
  • ALT ≤ 3,0 x LSN si la ligne de base était normale ou ≤ 3,0 x la ligne de base si la ligne de base était anormale (grade CTCAE ≤ 1).

• Fonction de coagulation adéquate au moment du dépistage, déterminée par :

  ° INR ≤ 1,5 x LSN si pas sous traitement anticoagulant ou > 1,5 x valeur initiale si sous traitement anticoagulant (Grade CTCAE ≤ 1). Si le patient reçoit un traitement anticoagulant, la dose doit être stable pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement.

  ° PTT ≤1,5 ​​x LSN

• Fonction cardiaque adéquate au moment du dépistage, déterminée par :

  • Pression artérielle systolique <150 mmHg et pression artérielle diastolique <90 mmHg (grade CTCAE ≤1). Remarque : Les médicaments antihypertenseurs sont autorisés, et si un patient ne répond pas à ces critères d'éligibilité au moment du dépistage, un traitement avec des agents antihypertenseurs supplémentaires est autorisé à la discrétion de l'investigateur, et la tension artérielle peut être revérifiée lors d'une visite ultérieure. . Les pressions artérielles mesurées qui sortent de cette plage après le dépistage ne rendent pas les patients inéligibles, mais tous les efforts doivent être faits pour gérer médicalement ces pressions artérielles élevées à la discrétion de l'investigateur.
  • FEVG ≥50 % par MUGA ou ECHO.
  • Aucune anomalie de forme d'onde ECG cliniquement significative à la discrétion de l'investigateur
  • QTcF ≤470 ms

• Profil lipidique sérique adéquat lors du dépistage, tel que déterminé par

  ° Cholestérol sérique <300 mg/dL

  ° Triglycérides sériques <300 mg/dL

• Contrôle glycémique adéquat lors du dépistage, tel que déterminé par

  ° Glycémie à jeun <140 mg/dL ou

  ° Glycémie aléatoire <250 mg/dL Remarque : Les médicaments anti-hyperglycémiants sont autorisés si un patient ne répond pas à ces critères d'éligibilité au moment du dépistage. Les mesures de glycémie qui se situent en dehors de cette plage ne rendent pas les patients inéligibles, et un contrôle glycémique approprié lors des visites ultérieures est à la discrétion de l'investigateur.

• Taux sanguins de calcium et de phosphate dans les niveaux normaux selon la norme de laboratoire de l'établissement lors du dépistage (le taux de calcium peut être corrigé pour l'albumine à la discrétion de l'investigateur)

• Examen ophtalmologique adéquat des deux yeux lors du dépistage, tel que déterminé par ° Pression intraoculaire ≤ 21 mmHg

  ° Aucune anomalie cliniquement significative sur la tomographie oculaire (OCT), y compris aucune preuve d'anomalie oculaire qui serait considérée comme un facteur de risque significatif de rétinopathie séreuse centrale, d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire (âge léger et contrôlé / stable -la dégénérescence maculaire liée peut être acceptable à la discrétion de l'investigateur).

• Capable et désireux de se conformer à tous les aspects du protocole

Contraception et test de grossesse

Bras 1 (cancer du sein métastatique ER-positif) :

• Non applicable (les sujets doivent être de sexe féminin et ménopausés ou recevant une suppression ovarienne)

Bras 2 (cancers solides avancés avec mutations MEK1 ou MEK2) :

• Les sujets masculins doivent accepter ce qui suit pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude : ° S'abstenir de donner du sperme

ET soit :

° S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent

OU

• Doit accepter d'utiliser un préservatif masculin lors d'un rapport sexuel avec une femme en âge de procréer (WOCBP).

  - Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent

• Avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et dans les 72 heures avant le début du traitement

ET

° Doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception appropriées sont décrites dans la section 11.5

ET

° Doit accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction pendant l'étude et pendant une période de 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

Antécédents médicaux et chirurgicaux

• Antécédents de VIH avec les exceptions suivantes :

  ° Patients avec un nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellules/uL

• Antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA avec les exceptions suivantes :

  • Patients sans infection opportuniste au cours des 12 derniers mois
  • Patients sous antimicrobiens prophylactiques, sauf si le ou les médicaments antimicrobiens spécifiques ont une interaction ou une toxicité qui se chevauche avec le traitement proposé, tel que déterminé par l'investigateur

• Antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C active au moment du dépistage, avec les exceptions suivantes :

  • Patients atteints d'hépatite B sous traitement antiviral suppressif
  • Patients atteints d'hépatite C ayant terminé un traitement antiviral curatif et ayant une charge virale indétectable
• Antécédents (dans les 5 ans) ou preuves actuelles d'une maladie néoplasique autre que le cancer à l'étude, à l'exception du carcinome du col de l'utérus in situ, des tumeurs superficielles non invasives de la vessie, du cancer de la peau non mélanome de stade I-II traité curativement ou de tout autre cancer antérieur traité curativement < 5 ans avant le début du traitement.
• Preuve actuelle d'une tumeur primaire symptomatique non traitée/instable du SNC, de métastases, d'une carcinose leptoméningée ou d'une compression de la moelle épinière. Exception : les patients sont éligibles si les symptômes neurologiques sont stables pendant 14 jours avant la première dose de traitement et qu'aucune chirurgie ou radiothérapie du SNC n'a été effectuée pendant 28 jours ou 14 jours de SRS.

• Preuve actuelle de toxicité de grade CTCAE> 1 avant le début du traitement, à l'exception de la perte de cheveux.

  ° Les sujets atteints de neuropathie de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur.

• Antécédents ou preuves actuelles d'anomalies oculaires à l'examen ophtalmologique qui seraient considérées comme un facteur de risque de rétinopathie séreuse centrale, d'OVR ou de dégénérescence maculaire néovasculaire (une dégénérescence maculaire liée à l'âge légère et contrôlée peut être acceptable à la discrétion de l'investigateur)
• Preuve actuelle d'une récupération incomplète après une chirurgie ou une radiothérapie lors du dépistage ou d'une chirurgie majeure ou d'une radiothérapie planifiée pendant le traitement. Une chirurgie élective mineure peut être acceptable à la discrétion de l'investigateur.
• Antécédents ou preuves actuelles d'infection ou de plaie importante (grade CTCAE ≥ 2) dans les 2 semaines précédant le début du traitement.

• Antécédents ou preuves actuelles de maladie cardiovasculaire significative dans les 6 mois précédant le début du traitement. Cela inclut, mais sans s'y limiter : angor instable, angor d'apparition récente, infarctus du myocarde, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, CVI/AIT/accident vasculaire cérébral, péricardite (tout grade CTCAE), épanchement péricardique (grade CTCAE ≥2), non - épanchement pleural malin (grade CTCAE ≥ 2), épanchement pleural malin (grade CTCAE ≥ 3), insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA II - IV) ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique, à l'exception des cas suivants

  • Les sujets recevant de la digoxine, des inhibiteurs calciques ou des bêta-bloquants peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur si la dose est stable depuis ≥ 2 semaines avant le début du traitement.
  • Les sujets souffrant d'arythmie sinusale et de contractions ventriculaires prématurées peu fréquentes peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur.
• Antécédents ou signes actuels de syndrome de malabsorption, de résection chirurgicale gastro-intestinale majeure ou d'autres affections gastro-intestinales susceptibles d'altérer l'absorption du mirdametinib
• Hypersensibilité ou allergie connue ou suspectée à l'un des médicaments à l'étude ou aux excipients contenus dans les formulations de médicaments à l'étude. De plus, une allergie à d'autres médicaments ou un autre type d'hypersensibilité peut justifier l'exclusion à la discrétion de l'investigateur.
• Sujets féminins enceintes ou qui allaitent.
• Antécédents ou preuve actuelle de toute autre condition médicale ou psychiatrique ou trouble de dépendance, ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter les risques associés à la participation à l'étude, ou nécessiter des traitements qui peuvent interférer avec la conduite de l'étude ou le interprétation des résultats de l'étude.

Traitements antérieurs ou concomitants

• Traitement antérieur par mirdametinib ou tout autre inhibiteur de MEK1/2 (par exemple, sélumétinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib) à tout moment avant le début du traitement
• Traitement anticancéreux systémique antérieur dans les cinq demi-vies ou deux semaines (selon la période la plus courte), à ​​l'exclusion de l'hormonothérapie pour le cancer du sein métastatique, avant le début du traitement.
• Radiothérapie préalable de la région orbitaire à tout moment avant le début du traitement

• Radiothérapie antérieure de la ou des lésions tumorales qui seront choisies comme lésions cibles dans les 4 semaines précédant le début du traitement, sauf si la ou les lésions ont présenté une progression objective entre la radiothérapie antérieure et le scanner ou l'IRM de dépistage.

  ° Une radiothérapie palliative préalable des lésions non cibles peut être autorisée à la discrétion de l'investigateur à tout moment avant le début du traitement.

• Traitement antérieur par un ou plusieurs vaccins vivants dans les 4 semaines précédant le début du traitement ou susceptible de nécessiter un ou des vaccins vivants à tout moment pendant le traitement.

  • Le vaccin antigrippal injectable (inactivé ou recombinant) peut être autorisé à la discrétion de l'investigateur à tout moment avant ou pendant le traitement.
  • La vaccination Covid-19 (tout type) est autorisée avant ou pendant ce protocole et n'empêche pas l'inscription à l'essai, à la discrétion de l'investigateur.
• Antibiothérapie antérieure pour infection active ≤ 2 semaines avant le début du traitement

• Traitement antérieur par transfusion de plaquettes ou de sang pour le traitement de la thrombocytopénie dans les 2 semaines précédant le début du traitement.

  • Une transfusion sanguine pour le traitement de l'anémie dans les 2 semaines précédant le début du traitement peut être acceptable à la discrétion de l'investigateur.
  • L'EPO pour le traitement de l'anémie dans les 2 semaines précédant le début du traitement peut être acceptable à la discrétion de l'investigateur
• Traitement antérieur par G-CSF ou GM-CSF pour le traitement de la leucopénie dans les 2 semaines précédant le début du traitement
• Traitement antérieur par des glucocorticostéroïdes ophtalmiques systémiques ou topiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement (sauf pour les sujets qui reçoivent une corticothérapie substitutive aux doses physiologiques et/ou des corticostéroïdes topiques inhalés ou non ophtalmiques)