Mirdametinibin tutkimus yksinään tai yhdessä fulvestrantin kanssa ihmisillä, joilla on kiinteä kasvainsyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

Koehenkilöt voivat aloittaa hoidon tutkimuksessa vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

Käsivarsi 1 (metastaattinen rintasyöpä):

• Naiset aikuiset (≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen päivänä)
• Postmenopausaalinen tai munasarjojen suppressio (mukaan lukien GnRH-agonistit, kuten gosereliini)
• Histologisesti vahvistettu hormonireseptoripositiivinen metastaattinen rintasyöpä, jossa on todisteita etenemisestä vähintään yhdellä aikaisemmalla metastaattisen taudin hoitolinjalla, johon olisi pitänyt sisältyä CDK4/6-estäjä yhdessä endokriinisen hoidon kanssa. Aikaisempi kemoterapia on sallittu.
• ER+ immunohistokemian (IHC) mukaan ≥1 % paikallisilla laboratoriotesteillä (ASCO-CAP-ohjeiden mukaan)
• HER2-negatiivinen, määritetty negatiivisella in situ -hybridisaatiotestillä (FISH, CISH tai SISH) tai IHC-status 0, 1+ tai 2+ paikallisella laboratoriotestillä. Jos IHC on 2+ (ts.

epämääräinen), vaaditaan negatiivinen in situ -hybridisaatiotesti (FISH, CISH tai SISH) (ASCO-CAP-ohjeiden mukaisesti).

• NF1:n toiminnan menetys tai muu MAPK:ta aktivoiva genominen muutos, joka on dokumentoitu CLIA-sertifioidulla NGS-määrityksellä milloin tahansa ennen hoidon aloittamista. Huomautus: Arkistokudosta, jos se on saatavilla ja kerätty 6 kuukauden kuluessa rekisteröinnistä, voidaan käyttää tässä testauksessa tuoreen kudoksen sijasta.

Käsivarsi 2 (edenneet kiinteät syövät):

• Aikuiset miehet tai naiset (≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen päivänä)
• Histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt, metastaattinen kiinteä kasvainsyöpä, jolle ei ole saatavilla kliinistä hyötyä tuottavaa hoitoa. Kolorektaali-, peräaukon-, ohutsuolen-, sappitie- tai ampullaarisyöpä eivät ole tukikelpoisia.
• Luokan 1 tai luokan 2 MEK1- tai MEK2-mutaatiot, kuten alla on kuvattu, dokumentoitu CLIA-sertifioidulla NGS-määrityksellä milloin tahansa ennen hoidon aloittamista. Luokan 3 MEK1- tai MEK2-mutaatiot, sellaisina kuin ne on kuvattu kyseisessä paperissa, on suljettu pois. Täydellinen luettelo tämän paperin perusteella sallituista mutaatioista löytyy alta, mutta harvinaiset mutaatiot, joita ei ole lueteltu tässä taulukossa, voivat olla sallittuja tutkimuksen päätutkijan harkinnan mukaan. Huomautus: Arkistokudosta, jos se on saatavilla ja kerätty 6 kuukauden kuluessa rekisteröinnistä, voidaan käyttää tässä testauksessa tuoreen kudoksen sijasta.

Luokka 1 - Sallittu: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Luokka 2 - Sallittu: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Luokka 3 - Ei sisällä: MEK1 L98-I103, MEK103 I9,29-MEK1010

Yllä esitetyt sallitut mutaatiot koskevat MEK1:tä. MEK1 ja MEK2 ovat läheisesti sukua, ovat rakenteellisesti samanlaisia, jakavat 79 % aminohappoidenttisyyden ja niillä on sama kyky fosfyloida ERK-substraattejaan30. Vaikka yllä suoritetut kokeet luokittelevat vain yksittäisiä MEK1-mutaatioita, luokan 3 mutaatiot MEK1:ssä sisältävät kaikki kehyksen sisäisiä deleetioita, jotka poistavat MEK1:n voimakkaan negatiivisen säätelyelementin. Nämä ovat helposti erotettavissa muista MEK1:n mutaatioista. Siksi myös poissulkevien luokan 3 MEK2-muutosten tunnistaminen on yksinkertaista, ja paralogiset mutanttitähteet MEK1:ssä ja MEK2:ssa on määritelty yllä olevassa käsikirjoituksessa. Alla olevassa taulukossa on esitetty taulukko, joka osoittaa sallitut paralogiset luokan 1 ja luokan 2 tähteet, jälleen sillä varoituksena, että MEK2:n harvinaiset mutaatiot, joita ei ole lueteltu alla olevassa taulukossa, voivat olla kelvollisia päätutkijan harkinnan mukaan.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Kaikki aseet:

• Potilaan (tai laillisesti valtuutetun edustajan [LAR]) on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen minkään tutkimuskohtaisen toimenpiteen suorittamista
• ECOG-suorituskykypiste 0 tai 1
• Odotettavissa oleva elinikä ≥3 kuukautta
• Vähintään yksi kasvainleesio, joka on mitattavissa RECIST:llä 1.1. Leesio aiemmin säteilytetyllä alueella voidaan katsoa mitattavissa olevaksi sairaudeksi, jos on objektiivista näyttöä leesion etenemisestä RECIST 1.1:n mukaan (Eisenhauer EA et al, 2009) aikaisemman sädehoidon ja seulonta-CT- tai MRI-skannauksen välillä.

• Riittävä luuytimen toiminta seulonnassa, joka määritetään:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm3 (CTCAE-aste ≤1)
  • Verihiutalemäärä > 100 000 mm³
  • Hemoglobiini > 9,0 mg/dl
• Riittävä munuaisten toiminta seulonnassa, määritettynä ° Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) >60 ml/min/1,73 m2 laskettuna CKD-EPI-yhtälöllä (CTCAE Grade ≤ 1).

• Riittävä maksan toiminta seulonnassa, jonka määrittävät:

  ° Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, jos lähtötaso oli normaali tai ≤ 1,5 x lähtöarvo, jos lähtötaso oli epänormaali (CTCAE-aste ≤1). Potilailla, joilla on aiemmin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini saattaa olla ≤ 3 x ULN.

  • AST ≤ 3,0 x ULN, jos lähtötaso oli normaali tai ≤ 3,0 x lähtötaso, jos lähtötaso oli epänormaali (CTCAE-aste ≤1).
  • ALAT ≤ 3,0 x ULN, jos lähtötaso oli normaali tai ≤ 3,0 x lähtötaso, jos lähtötaso oli epänormaali (CTCAE-aste ≤1).

• Riittävä hyytymistoiminto seulonnassa, joka määritetään:

  ° INR ≤ 1,5 x ULN, jos ei saa antikoagulanttihoitoa, tai > 1,5 x lähtöarvo, jos antikoagulanttihoitoa saa (CTCAE-aste ≤1). Jos potilas saa antikoagulanttihoitoa, annoksen on oltava vakaa vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista.

  ° PTT ≤1,5 ​​x ULN

• Riittävä sydämen toiminta seulonnassa, joka määritetään:

  • Systolinen verenpaine <150 mmHg ja diastolinen verenpaine <90 mmHg (CTCAE-aste ≤1). Huomautus: Verenpainelääkkeet ovat sallittuja, ja jos potilas ei täytä näitä kelpoisuusvaatimuksia seulonnan aikana, hoito lisäverenpainelääkkeillä on tutkijan harkinnan mukaan sallittua, ja verenpaine voidaan tarkistaa uudelleen seuraavalla käynnillä. . Mitatut verenpaineet, jotka putoavat tämän alueen ulkopuolelle seulonnan jälkeen, eivät tee potilaista kelpaamattomia, mutta näitä kohonneita verenpaineita on kuitenkin pyrittävä hallitsemaan lääketieteellisesti tutkijan harkinnan mukaan.
  • LVEF ≥50 % MUGAlla tai ECHO:lla.
  • Ei kliinisesti merkittäviä EKG-aaltomuodon poikkeavuuksia tutkijan harkinnan mukaan
  • QTcF ≤470 ms

• Riittävä seerumin lipidiprofiili seulonnassa, jonka määrittää

  Seerumin kolesteroli <300 mg/dl

  ° Seerumin triglyseridit <300 mg/dl

• Riittävä glykeeminen hallinta seulonnassa, jonka määrittää

  ° Paastoverensokeri <140 mg/dl tai

  ° Satunnainen verensokeri <250 mg/dl Huomautus: Hyperglykeemiset lääkkeet ovat sallittuja, jos potilas ei täytä näitä kelpoisuusvaatimuksia seulonnan aikana. Tämän alueen ulkopuolelle jäävät verensokerimittaukset eivät tee potilaista kelpaamattomia, ja asianmukainen glykeeminen hallinta seuraavilla käynneillä on tutkijan harkinnan mukaan.

• Veren kalsium- ja fosfaattitasot normaaleissa tasoissa laitoksen laboratoriostandardin mukaan seulonnassa (kalsiumtaso voidaan korjata albumiinin suhteen tutkijan harkinnan mukaan)

• Riittävä oftalmologinen tutkimus molemmista silmistä seulonnassa, määritettynä ° Silmänsisäinen paine ≤21 mmHg

  ° Ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia silmätomografiassa (OCT), mukaan lukien näyttöä silmän poikkeavuudesta, jota pidettäisiin merkittävänä riskitekijänä sentraaliselle seroosiselle retinopatialle, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai uudissuonituotannon makularappeumalle (lievä ja hallittu / vakaa ikä) - liittyvä makulan rappeuma voi olla hyväksyttävää tutkijan harkinnan mukaan).

• Pystyy ja haluaa noudattaa kaikkia pöytäkirjan näkökohtia

Ehkäisy ja raskaustesti

Käsivarsi 1 (ER-positiivinen metastaattinen rintasyöpä):

• Ei sovelleta (henkilöiden on oltava naisia ​​ja vaihdevuosien jälkeen tai saavat munasarjojen suppressiota)

Käsivarsi 2 (edenneet kiinteät syövät MEK1- tai MEK2-mutaatioilla):

• Miesten on suostuttava seuraavaan hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen: ° Vältä siittiöiden luovuttamista

JA joko:

° pidättäydy heteroseksuaalisista yhdynnöistä suosimana ja tavanomaisena elämäntapana (pitkäaikainen ja jatkuva) ja suostut pysymään pidättyväisenä

TAI

• On suostuttava käyttämään mieskondomia, kun hän on sukupuoliyhteydessä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa (WOCBP).

  - Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on oltava

• Tee negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista

JA

° On suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Sopivat ehkäisymenetelmät on kuvattu kohdassa 11.5

JA

° On suostuttava olemaan luovuttamatta munia (munasoluja, munasoluja) lisääntymistarkoituksessa tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

Lääketieteellinen ja kirurginen historia

• HIV:n historia seuraavin poikkeuksin:

  ° Potilaat, joiden CD4+ T-solujen (CD4+) määrä on ≥ 350 solua/ul

• AIDS:in määrittelevä opportunistinen infektio, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia:

  • Potilaat, joilla ei ole ollut opportunistista infektiota viimeisen 12 kuukauden aikana
  • Potilaat, jotka saavat profylaktisia mikrobilääkkeitä, ellei tietyllä mikrobilääkkeellä (-lääkkeillä) ole yhteisvaikutusta tai päällekkäistä toksisuutta ehdotetun hoidon kanssa tutkijan määrittämänä

• Aktiivinen B- tai C-hepatiittitartunta seulonnassa seuraavin poikkeuksin:

  • Hepatiitti B -potilaat, jotka saavat estävää viruslääkitystä
  • C-hepatiittipotilaat, jotka ovat saaneet hoitavan viruslääkityksen ja joilla on havaitsematon viruskuorma
• Aiemmat (5 vuoden sisällä) tai nykyiset todisteet muusta kasvainsairaudesta kuin tutkittavasta syövästä, paitsi kohdunkaulan karsinooma in situ, pinnalliset ei-invasiiviset virtsarakon kasvaimet, parantavasti hoidettu vaiheen I-II ei-melanooma-ihosyöpä tai mikä tahansa muu aiempi, parantavasti hoidettu syöpä < 5 vuotta ennen hoidon aloittamista.
• Nykyiset todisteet hoitamattomasta/epästabiilista oireellisesta primaarisesta keskushermoston kasvaimesta, etäpesäkkeistä, leptomeningeaalisesta karsinomatoosista tai selkäytimen kompressiosta. Poikkeus: Potilaat ovat kelvollisia, jos neurologiset oireet ovat vakaina 14 päivää ennen ensimmäistä hoitoannosta eikä keskushermoston leikkausta tai sädehoitoa ole tehty 28 päivään tai 14 päivään SRS:ää.

• Nykyiset todisteet CTCAE Grade >1 -toksisuudesta ennen hoidon aloittamista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.

  ° Koehenkilöt, joilla on asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia tutkijan harkinnan mukaan.

• Aiemmat tai nykyiset todisteet silmän poikkeavuuksista oftalmologisessa tutkimuksessa, joita pidettäisiin sentraalisen seroosisen retinopatian, RVO:n tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä (lievä ja hallinnassa ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma voi olla hyväksyttävää tutkijan harkinnan mukaan)
• Nykyiset todisteet epätäydellisestä toipumisesta leikkauksesta tai sädehoidosta seulonnassa tai suunnitellussa suuressa leikkauksessa tai sädehoidossa hoidon aikana. Pieni valinnainen leikkaus voi olla hyväksyttävä tutkijan harkinnan mukaan.
• Aiemmat tai nykyiset todisteet merkittävästä (CTCAE-aste ≥2) infektiosta tai haavasta 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.

• Aiemmat tai nykyiset todisteet merkittävästä sydän- ja verisuonisairaudesta 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista. Tämä sisältää, mutta ei rajoitu: epästabiili angina pectoris, uusi angina pectoris, sydäninfarkti, valtimotromboosi, keuhkoembolia, CVI/TIA/halvaus, perikardiitti (mikä tahansa CTCAE-aste), sydänpussieffuusio (CTCAE-aste ≥2), ei -pahanlaatuinen keuhkopussin effuusio (CTCAE-aste ≥2), pahanlaatuinen keuhkopussin effuusio (CTCAE-aste ≥3), kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokka II-IV) tai sydämen rytmihäiriötä, joka vaatii rytmihäiriön estävää hoitoa, paitsi seuraavat

  • Koehenkilöt, jotka saavat digoksiinia, kalsiumkanavasalpaajia tai beetasalpaajia, voivat olla kelvollisia tutkijan harkinnan mukaan, jos annos on pysynyt vakaana ≥ 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista.
  • Koehenkilöt, joilla on sinusarytmia ja harvoin ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia, voivat olla kelvollisia tutkijan harkinnan mukaan.
• Aiemmat tai nykyiset todisteet imeytymishäiriöstä, suuresta kirurgisesta maha-suolikanavan resektiosta tai muista GI-tiloista, jotka voivat heikentää mirdametinibin imeytymistä
• Tunnettu tai epäilty yliherkkyys tai allergia jollekin tutkimuslääkkeelle tai tutkimuslääkevalmisteiden sisältämille apuaineille. Lisäksi allergia muille lääkkeille tai muun tyyppinen yliherkkyys voi oikeuttaa poissulkemisen tutkijan harkinnan mukaan.
• Naishenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Aiemmat tai nykyiset todisteet mistä tahansa muusta lääketieteellisestä tai psykiatrisesta sairaudesta tai riippuvuushäiriöstä tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyviä riskejä tai vaatia hoitoja, jotka voivat häiritä tutkimuksen suorittamista tai tutkimustulosten tulkintaa.

Aikaisemmat tai samanaikaiset hoidot

• Aiempi hoito mirdametinibillä tai millä tahansa muulla MEK1/2-estäjillä (esim. selumetinibi, trametinibi, kobimetinibi, binimetinibi) milloin tahansa ennen hoidon aloittamista
• Aiempi systeeminen syövän vastainen hoito viiden puoliintumisajan tai kahden viikon sisällä (sen mukaan kumpi on lyhyempi), metastasoituneen rintasyövän hormonaalista hoitoa lukuun ottamatta, ennen hoidon aloittamista.
• Ennen sädehoitoa silmäkuopan alueelle milloin tahansa ennen hoidon aloittamista

• Aiempi sädehoito kasvainleesioille, jotka valitaan kohdevaurioiksi 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista, ellei vaurio(t) ole objektiivisesti edennyt aikaisemman sädehoidon ja seulonta-CT- tai MRI-skannauksen välillä.

  ° Aiempi palliatiivinen sädehoito ei-kohdevaurioille voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan milloin tahansa ennen hoidon aloittamista.

• Aikaisempi hoito elävällä rokotteella 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista tai todennäköisesti tarvitaan elävää rokotetta tai rokotteita milloin tahansa hoidon aikana.

  • Injektoitava influenssarokote (inaktivoitu tai rekombinantti) voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan milloin tahansa ennen hoitoa tai sen aikana.
  • Covid-19-rokotus (kaikenlainen) on sallittu joko ennen tätä protokollaa tai sen aikana, eikä se estä tutkimukseen ilmoittautumista tutkijan harkinnan mukaan.
• Aiempi antibioottihoito aktiivisen infektion vuoksi ≤2 viikkoa ennen hoidon aloittamista

• Aiempi verihiutaleiden tai verensiirto trombosytopenian hoitoon 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.

  • Verensiirto anemian hoitoon 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista voi olla hyväksyttävää tutkijan harkinnan mukaan.
  • EPO anemian hoitoon 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista voi olla hyväksyttävä tutkijan harkinnan mukaan
• Aiempi G-CSF- tai GM-CSF-hoito leukopenian hoitoon 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista
• Aiempi hoito systeemisillä tai paikallisilla oftalmisilla glukokortikosteroideilla 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista (lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat glukokortikosteroidikorvaushoitoa fysiologisina annoksina ja/tai inhaloitavia tai ei-oftalmisia paikallisia kortikosteroideja)