Uno studio su mirdametinib da solo o in combinazione con fulvestrant nelle persone con tumore solido

Criterio di inclusione:

I soggetti sono idonei a iniziare il trattamento nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

Braccio 1 (carcinoma mammario metastatico):

• Donne adulte (≥18 anni di età alla data del consenso informato)
• Postmenopausa o in trattamento con soppressione ovarica (compresi gli agonisti del GnRH come il goserelin)
• Carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale confermato istologicamente con evidenza di progressione in almeno 1 precedente linea di terapia per la malattia metastatica che avrebbe dovuto includere un inibitore CDK4/6 in combinazione con la terapia endocrina. È consentita una precedente chemioterapia.
• ER+ come definito dall'immunoistochimica (IHC) ≥1% dai test di laboratorio locali (secondo le linee guida ASCO-CAP)
• HER2-negativo, come definito dal test di ibridazione in situ negativo (FISH, CISH o SISH) o uno stato IHC di 0, 1+ o 2+ dai test di laboratorio locali. Se IHC è 2+ (es.

indeterminato), è necessario un test di ibridazione in situ negativo (FISH, CISH o SISH) (secondo le linee guida ASCO-CAP).

• Perdita di funzione di NF1 o altra alterazione genomica attivante MAPK documentata da un test NGS certificato CLIA in qualsiasi momento prima dell'inizio del trattamento. Nota: il tessuto d'archivio, se disponibile e raccolto entro 6 mesi dall'arruolamento, può essere utilizzato per questo test al posto del tessuto fresco.

Braccio 2 (tumori solidi avanzati):

• Adulti maschi o femmine (≥18 anni di età alla data del consenso informato)
• Cancro del tumore solido avanzato, metastatico confermato istologicamente per il quale non esiste una terapia disponibile nota per conferire beneficio clinico. I tumori colorettali, anali, dell'intestino tenue, biliari o ampollari non sono ammissibili.
• Mutazioni MEK1 o MEK2 di classe 1 o classe 2, come descritto di seguito, documentate da un test NGS certificato CLIA in qualsiasi momento prima dell'inizio del trattamento. Sono escluse le mutazioni MEK1 o MEK2 di classe 3 descritte in tale documento. Di seguito è riportato un elenco completo delle mutazioni consentite sulla base di tale documento, tuttavia, mutazioni rare non elencate in questa tabella possono essere consentite a discrezione del ricercatore principale dello studio. Nota: il tessuto d'archivio, se disponibile e raccolto entro 6 mesi dall'arruolamento, può essere utilizzato per questo test al posto del tessuto fresco.

Classe 1 - Consentito: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Classe 2 - Consentito: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Classe 3 - Escluso: MEK1 L98-I103, MEK1 I99-K104, MEK1 E102-I103

Le mutazioni consentite mostrate sopra sono per MEK1. MEK1 e MEK2 sono strettamente correlati, sono strutturalmente simili, condividono il 79% di identità amminoacidica e condividono la stessa capacità di fosfilare i loro substrati ERK30. Mentre gli esperimenti eseguiti sopra classificano solo le singole mutazioni MEK1, le mutazioni di classe 3 in MEK1 condividono tutte delezioni in-frame che rimuovono un potente elemento regolatore negativo di MEK1. Questi sono facilmente distinguibili da altre mutazioni in MEK1. Pertanto, anche l'identificazione delle alterazioni MEK2 di classe 3 di esclusione sarà semplice, con residui mutanti paraloghi in MEK1 e MEK2 definiti nel manoscritto sopra. Nella tabella sottostante è mostrata una tabella che mostra i residui paraloghi di classe 1 e 2 di iscrizione consentiti, sempre con l'avvertenza che le mutazioni rare in MEK2 non elencate nella tabella sottostante possono essere ammissibili a discrezione del ricercatore principale.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Tutte le armi:

• Il paziente (o il rappresentante legalmente autorizzato [LAR]) deve firmare un modulo di consenso informato scritto prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio
• Punteggio delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1
• Aspettativa di vita di ≥3 mesi
• Almeno una lesione tumorale misurabile con RECIST 1.1. Una lesione in un'area precedentemente irradiata può essere considerata una malattia misurabile se vi è evidenza obiettiva di progressione della lesione secondo RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) tra la precedente radioterapia e lo screening TC o MRI.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo allo screening, come determinato da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1.500/mm3 (grado CTCAE ≤1)
  • Conta piastrinica >100.000 mm³
  • Emoglobina >9,0 mg/dL
• Adeguata funzionalità renale allo screening, come determinato da ° Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >60 mL/min/1,73 m2 calcolati con l'equazione CKD-EPI (grado CTCAE ≤ 1).

• Adeguata funzionalità epatica allo screening, determinata da:

  ° Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN se il basale era normale o ≤1,5 ​​x basale se il basale era anormale (grado CTCAE ≤1). I pazienti con sindrome di Gilbert precedentemente documentata possono avere bilirubina totale ≤3 x ULN.

  • AST ≤3,0 x ULN se il basale era normale o ≤3,0 x basale se il basale era anormale (grado CTCAE ≤1).
  • ALT ≤3,0 x ULN se il basale era normale o ≤3,0 x basale se il basale era anormale (grado CTCAE ≤1).

• Adeguata funzione della coagulazione allo screening, come determinato da:

  ° INR ≤1,5 ​​x ULN se non in terapia anticoagulante o >1,5 x basale se in terapia anticoagulante (grado CTCAE ≤1). Se il paziente riceve una terapia anticoagulante, la dose deve essere stabile per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.

  ° PTT ≤1,5 ​​x ULN

• Adeguata funzionalità cardiaca allo screening, determinata da:

  • Pressione arteriosa sistolica <150 mmHg e pressione arteriosa diastolica <90 mmHg (grado CTCAE ≤1). Nota: i farmaci antipertensivi sono consentiti e se un paziente non soddisfa questi criteri di ammissibilità al momento dello screening, il trattamento con ulteriori agenti antipertensivi è consentito a discrezione dello sperimentatore e la pressione sanguigna può essere ricontrollata in una visita successiva . Le pressioni del sangue misurate che non rientrano in questo intervallo dopo lo screening non rendono i pazienti non idonei, tuttavia, a discrezione dello sperimentatore, dovrebbe essere fatto ogni sforzo per gestire dal punto di vista medico queste pressioni del sangue elevate.
  • LVEF ≥50% da MUGA o ECHO.
  • Nessuna anomalia della forma d'onda ECG clinicamente significativa a discrezione dello sperimentatore
  • QTcF ≤470 ms

• Adeguato profilo lipidico sierico allo screening, come determinato da

  ° Colesterolo sierico <300 mg/dL

  ° Trigliceridi sierici <300 mg/dL

• Adeguato controllo glicemico allo screening, come determinato da

  ° Glicemia a digiuno <140 mg/dL o

  ° Glicemia casuale <250 mg/dL Nota: i farmaci anti-iperglicemici sono consentiti se un paziente non soddisfa questi criteri di idoneità al momento dello screening. Le misurazioni della glicemia che non rientrano in questo intervallo non rendono i pazienti non idonei e un controllo glicemico appropriato alle visite successive è a discrezione dello sperimentatore.

• Livelli di calcio e fosfato nel sangue entro livelli normali secondo lo standard di laboratorio istituzionale allo screening (il livello di calcio può essere corretto per l'albumina a discrezione dello sperimentatore)

• Esame oftalmologico adeguato in entrambi gli occhi allo screening, come determinato da ° Pressione intraoculare ≤21 mmHg

  ° Nessuna anomalia clinicamente significativa alla tomografia oculare (OCT), inclusa nessuna evidenza di anomalia oculare che possa essere considerata un fattore di rischio significativo per retinopatia sierosa centrale, occlusione della vena retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare (età lieve e controllata/stabile degenerazione maculare correlata può essere accettabile a discrezione dello sperimentatore).

• In grado e disposto a rispettare tutti gli aspetti del protocollo

Contraccezione e test di gravidanza

Braccio 1 (carcinoma mammario metastatico ER-positivo):

• Non applicabile (i soggetti devono essere di sesso femminile e in postmenopausa o sottoposti a soppressione ovarica)

Braccio 2 (tumori solidi avanzati con mutazioni MEK1 o MEK2):

• I soggetti di sesso maschile devono accettare quanto segue durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio: ° Astenersi dal donare sperma

E nemmeno:

° Essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti

O

• Deve accettare di usare un preservativo maschile quando ha rapporti sessuali con una donna in età fertile (WOCBP).

  - Le donne in età fertile (WOCBP) devono

• Avere un test di gravidanza negativo allo screening ed entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento

E

° Deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Metodi contraccettivi idonei sono descritti nella Sezione 11.5

E

° Deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) a scopo di riproduzione durante lo studio e per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

Anamnesi medica e chirurgica

• Storia dell'HIV con le seguenti eccezioni:

  ° Pazienti con conta delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/uL

• Storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS con le seguenti eccezioni:

  • Pazienti senza infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi
  • Pazienti in profilassi antimicrobica a meno che il/i farmaco/i antimicrobico/i specifico/i non abbia un'interazione o una tossicità sovrapposta con il trattamento proposto come determinato dallo sperimentatore

• Anamnesi di infezione attiva da epatite B o epatite C allo screening con le seguenti eccezioni:

  • Pazienti con epatite B in terapia antivirale soppressiva
  • Pazienti con epatite C che hanno completato il trattamento antivirale curativo e hanno una carica virale non rilevabile
• Anamnesi (entro 5 anni) o evidenza attuale di malattia neoplastica diversa dal tumore in studio, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, tumori della vescica superficiali non invasivi, carcinoma cutaneo non melanoma di stadio I-II trattato in modo curativo o qualsiasi altro tumore precedente trattato in modo curativo < 5 anni prima dell'inizio del trattamento.
• Evidenza attuale di tumore primario sintomatico del SNC non trattato/instabile, metastasi, carcinomatosi leptomeningea o compressione del midollo spinale. Eccezione: i pazienti sono idonei se i sintomi neurologici sono stabili per 14 giorni prima della prima dose di trattamento e non è stata eseguita alcuna chirurgia o radioterapia del SNC per 28 giorni o 14 giorni di SRS.

• Prove attuali di tossicità di grado CTCAE >1 prima dell'inizio del trattamento, ad eccezione della caduta dei capelli.

  ° I soggetti con neuropatia di grado 2 possono essere idonei a discrezione dello sperimentatore.

• Storia o evidenza attuale di anomalie oculari all'esame oftalmologico che sarebbero considerate un fattore di rischio per retinopatia sierosa centrale, RVO o degenerazione maculare neovascolare (la degenerazione maculare legata all'età lieve e controllata può essere accettabile a discrezione dello sperimentatore)
• Evidenza attuale di recupero incompleto da intervento chirurgico o radioterapia durante lo screening o intervento chirurgico o radioterapia maggiore pianificato durante il trattamento. La chirurgia elettiva minore può essere accettabile a discrezione dello sperimentatore.
• Anamnesi o evidenza attuale di infezione o ferita significativa (grado CTCAE ≥2) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.

• Storia o evidenza attuale di malattia cardiovascolare significativa entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento. Ciò include, ma non è limitato a: angina instabile, angina di nuova insorgenza, infarto del miocardio, trombosi arteriosa, embolia polmonare, CVI/TIA/ictus, pericardite (qualsiasi grado CTCAE), versamento pericardico (grado CTCAE ≥2), - versamento pleurico maligno (grado CTCAE ≥2), versamento pleurico maligno (grado CTCAE ≥3), insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II - IV) o aritmia cardiaca che richieda terapia antiaritmica, ad eccezione dei seguenti

  • I soggetti che ricevono digossina, bloccanti dei canali del calcio o beta-bloccanti adrenergici possono essere idonei a discrezione dello sperimentatore se la dose è rimasta stabile per ≥2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
  • I soggetti con aritmia sinusale e rare contrazioni ventricolari premature possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore.
• Anamnesi o evidenza attuale di sindrome da malassorbimento, resezione gastrointestinale chirurgica maggiore o altre condizioni gastrointestinali che possono compromettere l'assorbimento di mirdametinib
• Ipersensibilità o allergia nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio o degli eccipienti contenuti nelle formulazioni dei farmaci in studio. Inoltre, l'allergia ad altri farmaci o altro tipo di ipersensibilità può giustificare l'esclusione a discrezione dello sperimentatore.
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica o disturbo da dipendenza, o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possono aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio o richiedere trattamenti che possono interferire con la conduzione dello studio o il interpretazione dei risultati dello studio.

Trattamenti precedenti o concomitanti

• Terapia precedente con mirdametinib o qualsiasi altro inibitore MEK1/2 (ad es. selumetinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib) in qualsiasi momento prima dell'inizio del trattamento
• Precedente terapia sistemica antitumorale entro cinque emivite o due settimane (qualunque sia più breve), esclusa la terapia ormonale per carcinoma mammario metastatico, prima dell'inizio del trattamento.
• Precedente radioterapia alla regione orbitale in qualsiasi momento prima dell'inizio del trattamento

• - Precedente radioterapia alle lesioni tumorali che saranno scelte come lesioni target entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, a meno che le lesioni non abbiano mostrato una progressione obiettiva tra la radioterapia precedente e lo screening TC o MRI.

  ° La precedente radioterapia palliativa su lesioni non bersaglio può essere consentita a discrezione dello sperimentatore in qualsiasi momento prima dell'inizio del trattamento.

• Terapia precedente con uno o più vaccini vivi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o che potrebbero richiedere vaccini vivi in ​​qualsiasi momento durante il trattamento.

  • Il vaccino antinfluenzale iniettabile (inattivato o ricombinante) può essere consentito a discrezione dello sperimentatore in qualsiasi momento prima o durante il trattamento.
  • La vaccinazione Covid-19 (qualsiasi tipo) è consentita prima o durante questo protocollo e non preclude l'iscrizione allo studio, a discrezione dello sperimentatore.
• Precedente terapia antibiotica per infezione attiva ≤2 settimane prima dell'inizio del trattamento

• Precedente terapia con piastrine o trasfusioni di sangue per il trattamento della trombocitopenia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.

  • La trasfusione di sangue per il trattamento dell'anemia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento può essere accettabile a discrezione dello sperimentatore.
  • L'EPO per il trattamento dell'anemia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento può essere accettabile a discrezione dello sperimentatore
• Precedente terapia con G-CSF o GM-CSF per il trattamento della leucopenia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
• Precedente terapia con glucocorticosteroidi oftalmici sistemici o topici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento (ad eccezione dei soggetti che ricevono terapia sostitutiva con glucocorticosteroidi a dosi fisiologiche e/o corticosteroidi topici inalatori o non oftalmici)