Um estudo de mirdametinibe isoladamente ou em combinação com fulvestrant em pessoas com câncer de tumor sólido

Critério de inclusão:

Os indivíduos são elegíveis para iniciar o tratamento no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

Braço 1 (câncer de mama metastático):

• Adultos do sexo feminino (≥18 anos de idade na data do consentimento informado)
• Pós-menopausa ou recebendo supressão ovariana (incluindo agonistas de GnRH, como goserelina)
• Câncer de mama metastático positivo para receptor hormonal confirmado histologicamente com evidência de progressão em pelo menos 1 linha de terapia anterior para doença metastática que deveria incluir um inibidor de CDK4/6 em combinação com terapia endócrina. Quimioterapia prévia é permitida.
• ER+ conforme definido por imuno-histoquímica (IHC) ≥1% por teste de laboratório local (conforme as diretrizes ASCO-CAP)
• HER2-negativo, conforme definido pelo teste de hibridização in situ negativo (FISH, CISH ou SISH) ou um status de IHC de 0, 1+ ou 2+ por teste de laboratório local. Se IHC for 2+ (ou seja,

indeterminado), então um teste de hibridização in situ negativo (FISH, CISH ou SISH) é necessário (de acordo com as diretrizes ASCO-CAP).

• Perda de função de NF1 ou outra alteração genômica ativadora de MAPK documentada por um ensaio NGS certificado pela CLIA a qualquer momento antes do início do tratamento. Observação: tecido de arquivo, se disponível e coletado dentro de 6 meses após a inscrição, pode ser usado para este teste em vez de tecido fresco.

Braço 2 (cânceres sólidos avançados):

• Adultos do sexo masculino ou feminino (≥18 anos de idade na data do consentimento informado)
• Câncer de tumor sólido metastático avançado histologicamente confirmado para o qual não há terapia disponível conhecida por conferir benefício clínico. Os cânceres colorretal, anal, do intestino delgado, biliar ou ampular não são elegíveis.
• Mutações MEK1 ou MEK2 classe 1 ou classe 2, conforme descrito abaixo, documentadas por um ensaio NGS certificado pela CLIA a qualquer momento antes do início do tratamento. As mutações de classe 3 MEK1 ou MEK2, conforme descritas naquele documento, são excluídas. Uma lista completa das mutações permitidas com base nesse documento pode ser encontrada abaixo, no entanto, mutações raras não listadas nesta tabela podem ser permitidas a critério do investigador principal do estudo. Observação: tecido de arquivo, se disponível e coletado dentro de 6 meses após a inscrição, pode ser usado para este teste em vez de tecido fresco.

Classe 1 - Permitido: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Classe 2 - Permitido: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Classe 3 - Excluído: MEK1 L98-I103, MEK1 I99-K104, MEK1 E102-I103

As mutações permitidas mostradas acima são para MEK1. MEK1 e MEK2 estão intimamente relacionados, são estruturalmente semelhantes, compartilham 79% de identidade de aminoácidos e compartilham a mesma capacidade de fosfilar seus substratos ERK30. Embora os experimentos realizados acima classifiquem apenas mutações individuais de MEK1, todas as mutações de classe 3 em MEK1 compartilham deleções no quadro que removem um potente elemento regulador negativo de MEK1. Estes são facilmente distinguíveis de outras mutações em MEK1. Portanto, a identificação de alterações excludentes de MEK2 de classe 3 também será direta, com resíduos mutantes parálogos em MEK1 e MEK2 definidos no manuscrito acima. Uma tabela mostrando os resíduos parálogos de classe 1 e classe 2 permitidos é mostrada na tabela abaixo, novamente com a ressalva de que mutações raras em MEK2 não listadas na tabela abaixo podem ser elegíveis a critério do investigador principal.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Todos os braços:

• O paciente (ou Representante Legalmente Autorizado [LAR]) deve assinar o formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado
• Pontuação de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Expectativa de vida de ≥3 meses
• Pelo menos uma lesão tumoral mensurável por RECIST 1.1. Uma lesão em uma área previamente irradiada pode ser considerada como doença mensurável se houver evidência objetiva de progressão da lesão por RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) entre a radioterapia anterior e a tomografia computadorizada ou ressonância magnética.

• Função adequada da medula óssea na triagem, conforme determinado por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1.500/mm3 (grau CTCAE ≤1)
  • Contagem de plaquetas >100.000 mm³
  • Hemoglobina >9,0 mg/dL
• Função renal adequada na triagem, conforme determinado por ° Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) >60 mL/min/1,73 m2 calculado pela equação CKD-EPI (CTCAE Grau ≤ 1).

• Função hepática adequada na triagem, conforme determinado por:

  ° Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN se a linha de base for normal ou ≤1,5 ​​x linha de base se a linha de base for anormal (Grau CTCAE ≤1). Pacientes com síndrome de Gilbert previamente documentada podem ter bilirrubina total ≤3 x LSN.

  • AST ≤3,0 x LSN se a linha de base era normal ou ≤3,0 x linha de base se a linha de base era anormal (CTCAE Grau ≤1).
  • ALT ≤3,0 x LSN se a linha de base era normal ou ≤3,0 x linha de base se a linha de base era anormal (CTCAE Grau ≤1).

• Função de coagulação adequada na triagem, conforme determinado por:

  ° INR ≤1,5 ​​x LSN se não estiver em terapia anticoagulante ou >1,5 x linha de base se estiver em terapia anticoagulante (CTCAE Grau ≤1). Se o paciente receber terapia anticoagulante, a dose deve ser estável por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento.

  ° PTT ≤1,5 ​​x LSN

• Função cardíaca adequada na triagem, conforme determinado por:

  • Pressão arterial sistólica <150 mmHg e pressão arterial diastólica <90 mmHg (grau CTCAE ≤1). Nota: Medicamentos anti-hipertensivos são permitidos e, se um paciente não atender a esses critérios de elegibilidade no momento da triagem, o tratamento com agentes anti-hipertensivos adicionais é permitido a critério do investigador, e a pressão arterial pode ser verificada novamente em uma consulta subsequente . As pressões sanguíneas medidas que ficam fora desse intervalo após a triagem não tornam os pacientes inelegíveis; no entanto, todos os esforços devem ser feitos para controlar medicamente essas pressões sanguíneas elevadas, a critério do investigador.
  • FEVE ≥50% por MUGA ou ECO.
  • Nenhuma anormalidade clinicamente significativa na forma de onda de ECG, a critério do investigador
  • QTcF ≤470 ms

• Perfil lipídico sérico adequado na triagem, conforme determinado por

  ° Colesterol sérico <300 mg/dL

  ° Triglicerídeos séricos <300 mg/dL

• Controle glicêmico adequado na triagem, conforme determinado por

  ° Glicemia em jejum <140 mg/dL ou

  ° Glicemia aleatória <250 mg/dL Nota: Medicamentos anti-hiperglicêmicos são permitidos se um paciente não atender a esses critérios de elegibilidade no momento da triagem. As medições de glicose no sangue que estiverem fora dessa faixa não tornam os pacientes inelegíveis, e o controle glicêmico apropriado nas visitas subsequentes fica a critério do investigador.

• Níveis de cálcio e fosfato no sangue dentro dos níveis normais de acordo com o padrão de laboratório institucional na triagem (o nível de cálcio pode ser corrigido para albumina a critério do investigador)

• Exame oftalmológico adequado em ambos os olhos na triagem, conforme determinado por ° Pressão intraocular ≤21 mmHg

  ° Nenhuma anormalidade clinicamente significativa na tomografia ocular (OCT), incluindo nenhuma evidência de anormalidade ocular que seria considerada um fator de risco significativo para retinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular (idade leve e controlada/estável A degeneração macular relacionada pode ser aceitável a critério do investigador).

• Capaz e disposto a cumprir todos os aspectos do protocolo

Contracepção e Teste de Gravidez

Braço 1 (câncer de mama metastático ER-positivo):

• Não aplicável (as participantes devem ser do sexo feminino e estar na pós-menopausa ou recebendo supressão ovariana)

Braço 2 (cânceres sólidos avançados com mutações MEK1 ou MEK2):

• Indivíduos do sexo masculino devem concordar com o seguinte durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo: ° Abster-se de doar esperma

E também:

° Ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinência de longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente

OU

• Deve concordar em usar um preservativo masculino ao ter relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP).

  - Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem

• Ter um teste de gravidez negativo na triagem e dentro de 72 horas antes do início do tratamento

E

° Deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Métodos adequados de contracepção são descritos na Seção 11.5

E

° Deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante o estudo e por um período de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

História médica e cirúrgica

• Histórico de HIV com as seguintes exceções:

  ° Pacientes com contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/uL

• História de infecção oportunista definidora de AIDS com as seguintes exceções:

  • Pacientes sem infecção oportunista nos últimos 12 meses
  • Pacientes em uso de antimicrobianos profiláticos, a menos que o(s) medicamento(s) antimicrobiano(s) específico(s) tenha(m) uma interação ou toxicidade sobreposta com o tratamento proposto, conforme determinado pelo investigador

• História de infecção ativa por Hepatite B ou Hepatite C na triagem, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com hepatite B em terapia antiviral supressiva
  • Pacientes com hepatite C que concluíram tratamento antiviral curativo e têm carga viral indetectável
• História (dentro de 5 anos) ou evidência atual de doença neoplásica diferente do câncer em estudo, exceto carcinoma cervical in situ, tumores superficiais não invasivos da bexiga, câncer de pele não melanoma de estágio I-II tratado curativamente ou qualquer outro câncer anterior tratado curativamente < 5 anos antes do início do tratamento.
• Evidência atual de tumor sintomático primário do SNC não tratado/instável, metástases, carcinomatose leptomeníngea ou compressão da medula espinhal. Exceção: Os pacientes são elegíveis se os sintomas neurológicos estiverem estáveis ​​por 14 dias antes da primeira dose de tratamento e nenhuma cirurgia ou radiação do SNC for realizada por 28 dias ou 14 dias de SRS.

• Evidência atual de toxicidade de Grau CTCAE >1 antes do início do tratamento, exceto para queda de cabelo.

  ° Indivíduos com neuropatia de Grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador.

• História ou evidência atual de anormalidades oculares no exame oftalmológico que seriam consideradas um fator de risco para retinopatia serosa central, RVO ou degeneração macular neovascular (degeneração macular relacionada à idade leve e controlada pode ser aceitável a critério do investigador)
• Evidência atual de recuperação incompleta de cirurgia ou radioterapia na triagem ou grande cirurgia planejada ou radioterapia durante o tratamento. Uma pequena cirurgia eletiva pode ser aceitável a critério do investigador.
• Histórico ou evidência atual de infecção significativa (grau CTCAE ≥2) ou ferida dentro de 2 semanas antes do início do tratamento.

• História ou evidência atual de doença cardiovascular significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento. Isso inclui, entre outros: angina instável, angina de início recente, infarto do miocárdio, trombose arterial, embolia pulmonar, CVI/AIT/derrame, pericardite (qualquer grau CTCAE), derrame pericárdico (grau CTCAE ≥2), não - derrame pleural maligno (grau CTCAE ≥2), derrame pleural maligno (grau CTCAE ≥3), insuficiência cardíaca congestiva (classe II - IV da NYHA) ou arritmia cardíaca que requer terapia antiarrítmica, exceto o seguinte

  • Indivíduos recebendo digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio ou bloqueadores beta-adrenérgicos podem ser elegíveis a critério do investigador se a dose estiver estável por ≥2 semanas antes do início do tratamento.
  • Indivíduos com arritmia sinusal e contrações ventriculares prematuras infrequentes podem ser elegíveis a critério do investigador.
• Histórico ou evidência atual de síndrome de má absorção, ressecção gastrointestinal cirúrgica importante ou outras condições gastrointestinais que possam prejudicar a absorção de mirdametinibe
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida ou suspeita a qualquer um dos medicamentos do estudo ou excipientes contidos nas formulações do medicamento do estudo. Além disso, alergia a outros medicamentos ou outro tipo de hipersensibilidade pode justificar a exclusão a critério do investigador.
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
• Histórico ou evidência atual de qualquer outra condição médica ou psiquiátrica ou transtorno de dependência, ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa aumentar os riscos associados à participação no estudo ou exigir tratamentos que possam interferir na condução do estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.

Tratamentos anteriores ou concomitantes

• Terapia prévia com mirdametinibe ou qualquer outro inibidor de MEK1/2 (por exemplo, selumetinibe, trametinibe, cobimetinibe, binimetinibe) a qualquer momento antes do início do tratamento
• Sistêmico prévio qualquer terapia anti-câncer dentro de cinco meias-vidas ou duas semanas (o que for mais curto), excluindo terapia hormonal para câncer de mama metastático, antes do início do tratamento.
• Radioterapia prévia na região orbital em qualquer momento antes do início do tratamento

• Radioterapia prévia para lesão(ões) tumoral(is) que serão escolhidas como lesões-alvo dentro de 4 semanas antes do início do tratamento, a menos que a(s) lesão(ões) tenha(m) apresentado progressão objetiva entre a radioterapia anterior e a tomografia computadorizada ou ressonância magnética de triagem.

  ° Radioterapia paliativa prévia para lesões não-alvo pode ser permitida a critério do investigador a qualquer momento antes do início do tratamento.

• Terapia anterior com vacina(s) viva(s) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento ou que provavelmente exija vacina(s) viva(s) a qualquer momento durante o tratamento.

  • A vacina injetável contra a gripe (inativada ou recombinante) pode ser permitida a critério do investigador a qualquer momento antes ou durante o tratamento.
  • A vacinação contra a Covid-19 (qualquer tipo) é permitida antes ou durante este protocolo e não impede a inscrição no estudo, a critério do investigador.
• Antibioticoterapia prévia para infecção ativa ≤ 2 semanas antes do início do tratamento

• Terapia prévia com plaquetas ou transfusão de sangue para o tratamento de trombocitopenia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento.

  • A transfusão de sangue para o tratamento da anemia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento pode ser aceitável a critério do investigador.
  • EPO para o tratamento de anemia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento pode ser aceitável a critério do investigador
• Terapia prévia com G-CSF ou GM-CSF para o tratamento de leucopenia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento
• Terapia prévia com glicocorticosteroides oftálmicos tópicos ou sistêmicos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento (exceto para indivíduos que recebem terapia de reposição de glicocorticosteroides em doses fisiológicas e/ou corticosteroides tópicos inalatórios ou não oftálmicos)